Анисимов Валентин Вадимович

доктор медицинских наук
хирург-онколог высшей категории
Онколог, хирург-онколог Анисимов Валентин Вадимович

Меланома кожи часть II

4.6 Спонтанная регрессия меланомы кожи

Редкая, но документально подтвержденная способность злокачественных опухолей человека самопроизвольно исчезать (излечиваться) представляет собой одну из малоизученных проблем клинической онкологии. Феномен самопроизвольного излечения у пациентов первичной опухоли, а также в некоторых случаях и ее метастазов получил название спонтанной регрессии (СР) заболевания. Определение СР впервые было предложено Стэвартом (Stewart, 1952) и означает частичное или полное исчезновение опухоли при отсутствии какого-либо лечения или при наличии такой терапии, которая не могла бы существенно изменить клиническое течение болезни. В свое время Эверсон и Коле (Everson, Cole, 1966) собрали в мировой литературе 176 наблюдений СР злокачественных опухолей человека. Оказалось, что среди всех неоплазм, подвергающихся СР, меланома кожи занимает 3-е место (11%) после гипернефромы (18%) и нейробластомы (16 %).

У больных меланомой кожи клинически различают СР только одной первичной опухоли, а также первичной опухоли и ее метастазов. И в том и в другом случае СР может иметь частичный или полный характер. По данным литературы, среди всех больных меланомой кожи со СР наиболее часто встречается частичная регрессия первичной опухоли. К более редким наблюдениям относятся случаи полной СР первичной меланомы кожи. Наконец, феномен полной СР заболевания у пациентов с распространенной (метастатической) формой меланомы кожи представляет собой казуистику, ибо общее число таких наблюдений в мировой научной литературе пока характеризуется только двузначной цифрой.

По данным ряда авторов, клинические и гистологические проявления частичной СР наблюдаются у 10-56 % больных первичной меланомой кожи I стадии заболевания по Сильвену (Little, 1971; Czarnetzki et al., 1984; Sondergaard, Hou-Jensen, 1985).

В отличие от частичной, частота полной СР первичной меланомы кожи трудно поддается количественному учету. Это связано с тем, что какая-то, пока не известная нам, часть больных с полной регрессией первичной опухоли, при отсутствии в последующем метастазов этой самоизлечившейся меланомы кожи, остается вне зоны внимания врачей. Кроме того, у определенной части пациентов с полностью регрессировавшей меланомой кожи и развившимися впоследствии ее метастазами заболевание часто расценивается как метастатическая форма меланомы без клинически определяемой первичной опухоли (Иконописов и др., 1977; Bodurtha, 1979; Налескина и др., 1989). Таким образом, при полной СР первичной меланомы кожи врачи-онкологи, как правило, наблюдают только тех больных, у которых СР первичной опухоли сопровождается дальнейшим прогрессированием опухолевого процесса, т. е. возникновением метастазов этой самоизлечившейся опухоли.

Бодурза (Bodurtha, 1979) собрал в мировой литературе за период с 1915 по 1976 г. 29 наблюдений полной СР у больных меланомой кожи III стадии заболевания по Сильвену. На основании анализа этих данных авторы заключили, что полная СР метастазов наблюдалась в среднем у одного из 400 таких пациентов. Отмечено, что у больных с распространенной формой меланомы кожи наиболее часто СР подвергаются подкожные метастазы, реже - метастазы в лимфатических узлах. Крайне редко наблюдается регрессия метастазов в легких и печени.

Клинико-морфологические наблюдения ряда авторов показывают, что СР первичной опухоли чаще имеет место у больных с „тонкой” меланомой кожи, т. е. при радиальной фазе ее роста (Kelly et al., 1985а; Cooper et al., 1985; Sagebiel, 1985a; Shaw et al., 1989). По данным некоторых специалистов, феномен СР чаще встречается у мужчин, а также при локализации первичной меланомы на коже туловища (Nathanson, 1976; Rampen, 1982; Kelly et al., 1985a).

Наши собственные наблюдения, а также данные некоторых специалистов (Little, 1971; McGovern, 1975; Bodurtha, 1979) показывают, что клиническое заключение о наличии СР может основываться на следующих фактах.

  1. На данных анамнеза об исчезновении нелеченого пигментного образования кожи.
  2. На наличии воспалительной инфильтрации мягких тканей в области опухоли.
  3. На присутствии рубцевания в первичной меланоме кожи.
  4. На определении нескольких единичных фокусов роста меланомы, симулирующих мультицентричность.
  5. На присутствии очагов депигментации кожи в области первичной опухоли.
  6. На возникновении метастазов меланомы без клинически определяемой первичной опухоли.

Гистологические признаки СР первичной меланомы кожи описаны многочисленными авторами (Smith, Stehlin, 1965; Cochran et al., 1970; Farnsworth, 1972; Cooper et al., 1985; Voigt, Goos, 1986). Они характеризуются отсутствием клеток меланомы в базальных слоях эпидермиса, наличием меланинсодержащих макрофагов в дерме, поверхностной воспалительной дермальной реакцией с наличием гистиоцитов, лимфоцитов и макрофагов, реактивной дермально-сосудистой пролиферацией, интерстициальным отеком и репаративным фиброзом дермы, а также замещением части опухоли лимфоплазмогистиоцитарным инфильтратом. К вышеперечисленным гистологическим признакам СР, по нашему мнению, следует добавить так называемую инконтиненцию пигмента, т. е. наличие глыбок внеклеточного свободно лежащего меланина в дерме, глубже инвазивной части опухоли (рис. 82). Феномен инконтиненции пигмента свидетельствует о том, что в глубоких отделах меланомы кожи произошло частичное ее самоизлечение с резорбцией клеток и отложением внеклеточного меланина в дерме.

Причины возникновения СР как первичной меланомы кожи, так и се метастазов пока изучены недостаточно. По-видимому, в реализации этого феномена большую роль играют иммунологические механизмы (Bodurtha, 1979; Sagebiel, 1985а). Определенное значение имеет травма первичной опухоли с последующим ее инцифированием, что сопровождается нарушением связи между опухолевыми клетками и близлежащими тканями и возникновением иммунологических реакций (Rampen, 1982).

Собственные клинические наблюдения и данные литературы (Cole, 1976; Nathanson, 1976; Bodurtha, 1979) позволяют заключить, что факторами, способствующими СР, как первичной меланомы кожи, так и ес метастазов могут являться: 1) гемотрансфузия, либо от больных со СР меланомы кожи, либо от пациентов с длительной выживаемостью после радикального излечения меланомы; 2) введение антирабической вакцины; 3) наличие абсцесса вблизи первичной опухоли; 4) введение иммуномодуляторов; 5) раневая инфекция; 6) паллиативная лучевая терапия; 7) неполное хирургическое иссечение метастазов меланомы или их биопсия; 8) аппликации различных медикаментозных средств на опухоль; 9) беременность и роды. Л. А. Налескина с соавт. (1989) наблюдала 4 пациентов с полной СР первичной опухоли. У 3 из них данный феномен возник после использования длительных аппликаций на опухоль вытяжки из чистотела.

Прогностическая значимость феномена СР у больных меланомой кожи окончательно не определена. Существует мнение о том, что

наличие признаков частичной СР первичной опухоли не является самостоятельным прогностическим параметром (Kelly et al., 1985а; Sagebiel, 1985а).

С другой стороны, ряд авторов считает, что частичная СР первичной опухоли ухудшает прогноз заболевания пациентов (Sondergaard et al., 1985а; Clark, 1989; Shaw et al., 1989). Кук (Cook, 1992) связывает регрессионные изменения меланомы с возникновением ее рецидивов и метастазов. По данным автора, интенсивная, более 77 % всей опухоли регрессия сочетается с быстрым метастазированием. Причем этот факт характерен для „тонких” меланом кожи, толщиной менее 1 мм. При толщине опухоли более 2 мм прогноз заболевания в случае регрессии более благоприятен. Напротив, другие ученые полагают, что наличие СР (частичной или полной) следует расценивать как благоприятный фактор; такие пациенты имеют лучший прогноз заболевания вследствие меньшей частоты метастазирования меланом (Czarnetzki et al., 1984; Гафур-Ахунов и др., 1991; Thom et al., 1994).

Визуально депигментированное белесоватое пигментное пятно на коже плеча размером 12 мм в диаметре. В центре пятна - участок резкой пигментации. Гист, исслед. № 186291; в коже — периваскулярная лимфоидная инфильтрация поверхностных отделов дермы с меланофагами и очаговыми скоплениями гистиоцитов. Метастазы эпителиоидноклеточной меланомы в двух лимфатических узлах. После широкого иссечения опухоли и правосторонней регионарной подмышечной лимфаденэктомии больная здорова без признаков болезни в течение 7 лет.

Возникновение полной СР метастазов у пациентов III стадии заболевания по Сильвену большинством авторов расценивается как благоприятный признак прогноза, так как в 40-75% наблюдений СР метастазов у таких больных сопровождается длительной выживаемостью (Nathanson, 1976; Bodurtha, 1979).

Под нашим наблюдением находились 36 больных со СР первичной меланомы кожи. Из них у 33 имела место частичная и у 3 - полная СР опухоли, что составило соответственно 3.4 и 0.3 % от всех пациентов. Больных со СР метастатической меланомы кожи нам наблюдать не удалось.

Среди 3 пациентов с полной СР первичной опухоли было две женщины и один мужчина. К моменту установления клинического диагноза меланомы кожи у одной женщины и у одного мужчины имели место метастазы в регионарных лимфатических узлах. У всех 3 больных клинически наблюдались признаки СР опухоли в виде очагов связанной депигментации в пигментном образовании (рис. 83). Анамнестически пациенты указывали на первоначальный рост и последующую инволюцию длительно существовавшего пигментного образования кожи. В одном случае даже наблюдались изъязвление и кровоточивость с поверхности пигментного образования. У одного больного возможной причиной спонтанной регрессии меланомы кожи можно считать длительное смазывание пигментного образования мазями (синтомициновая и „Солкосерил”).

Всем 3 пациентам было произведено широкое иссечение пигментных образований кожи, так как клинически они расценивались как меланомы. У двух больных также была выполнена лечебная регионарная лимфаденэктомия и метастазы меланомы были подтверждены гистологически. Морфологическое исследование препаратов удаленных пигментных образований кожи ни в одном из 3 случаев не выявило меланому. Были обнаружены только скопление меланина в дерме, ее фиброз, меланофаги и воспалительная инфильтрация. После лечения двое пациентов, у которых имели место регионарные метастазы меланомы, живы без признаков болезни соответственно 6 и 8 лет. Одна пациентка погибла от генерализации меланомы через 2 года после иссечения регрессировавшей „опухоли”.

Среди 33 больных с частичной СР было 13 мужчин и 20 женщин. У 25 пациентов имела место I, а у 8 - II стадия болезни по Сильвену. Средний возраст больных составил 45.5 лет. Клинические признаки частичной СР первичной опухоли в виде очагов депигментации в меланоме кожи визуально наблюдались у 28 (84.8 %) из 33 пациентов (рис. 84-86). У всех 33 больных первичная меланома кожи была широко хирургически иссечена и подвергнута тщательному гистологическому исследованию. Заключение о наличии феномена частичной СР опухоли подтверждалось на основании вышеописанных морфологических критериев с учетом инконтиненции пигмента (рис. 87). Анализ анамнестических данных этих 33 пациентов не позволил выявить какие-либо реальные причины возникновения у них частичной СР первичной опухоли.

Сравнительное изучение клинико-морфологических данных у больных с наличием частично СР и пациентов без таковой не выявило существенных различий между этими двумя группами больны по полу, возрасту и стадии заболевания (Р  > 0.05). Отмечена только тенденция более частого возникновения частичной СР у мужчин, чем у женщин, соответственно 4.5 против 2.9 %. Частота возникновения частичной СР первичной меланомы в зависимости от анатомической локализации последней представлена в табл. 42. Выявлено, что данный феномен статистически достоверно чаще возникает у пациентов с локализацией первичной опухоли на коже туловища (х2 = 6.72, Р < 0.02). Была изучена зависимость частоты частичной СР первичной опухоли от клеточного типа меланомы. Отмечена тенденция более частого возникновения СР при ветереноклеточном типе первичной опухоли (Р > 0.05). СР меланом не наблюдалась при смешаноклеточных и невоклеточных опухолях. Не исключено, что меланомы этих клеточных типов вообще не подвергаются СР, ввиду наибольшей их злокачественности (табл. 43).

Таблица 42

Зависимость частоты частичной спонтанной регрессии первичной меланомы кожи от ее анатомической локализации

Анатомическая локализация меланомы кожи Общее число больных Число больных с частичной спонтанной регрессией первичной опухоли
абс. число % ±m
Конечности 519 11 2.1 ±0.6
Туловище 334 18 5.4  ± 1.2
Голова и шея 123 4 3.3 ± 1.6
Всего 976 33 3.4 ± 0.6

Таблица 43

Зависимость частоты частичной спонтанной регрессии первичной меланомы кожи от клеточного типа опухоли

Клеточный тип меланомы Общее число больных Число больных с частичной спонтанной регрессией первичной опухоли
абс. число % ±m
Эпителиоидноклеточный 608 24 3.9 ± 0.8
Смешаноклеточный 157 0 0
Веретеноклеточный 153 9 5.9 ± 1.9
Невоклеточный 24 0 0
Всего 942* 33 -

* Клеточный тип первичной опухоли удалось установить у 942 больных из 976.

Нами отмечена тенденция более частого возникновения частичной СР меланомы при отсутствии изъязвления эпидермиса над первичной опухолью. Так, из 901 пациента без признаков частичной СР изъязвление эпидермиса над меланомой кожи имело место у 565 (62.7 ± 1.6 %), тогда как из 33 больных с чатичной СР - только у 16 (48.5 ±8.8%) (х2 = 2.74, Р  > 0.05). Это свидетельствует о том, что в патогенетических механизмах СР меланом кожи изъязвление и последующее инфици-рование опухоли играют далеко не главную роль. Поэтому положение о том, что СР меланом является только следствием инфицирования опухоли, как об этом пишут некоторые авторы, представляется нам необоснованным.

В табл. 44 представлена частота возникновения частичной СР меланомы кожи в зависимости от уровня инвазии опухоли в подлежащие ткани по Кларку с соавт. Выявлено, что частичная СР статистически достоверно чаще наблюдается при I-III  уровнях инвазии (х2 = 15.1, Р < 0.001). Анализ толщины первичных меланом кожи по Бреслоу среди 33 больных с частичной СР показал, что средняя толщина первичных опухолей у них составила 2.88 мм и варьировала от 0.3 до 9.0 мм (табл. 45). Частичная СР меланом кожи у больных статистически достоверно чаще имела место при толщине первичной опухоли менее 1.0 мм (х2 = 11.9, Р < 0.001).

Таблица 44

Зависимость частоты частичной спонтанной регрессии первичной меланомы кожи от уровня инвазии в подлежащие ткани по Кларку с соавт. (Clark et al, 1969)

Уровень инвазии первичной опухоли по Кларку с соавт. Общее число больных Число больных с частичной спонтанной регрессией первичной опухоли
абс. число % ±m
I 10 1 10.0 ± 10.0
II 151 10 6.6 ±2.0
III 321 17 5.3 ±1.3
IV 242 1 0.4 ±0.4
V 210 4 1.9 ±0.9
Всего 934* 33 -

* Уровень инвазии первичной меланомы кожи удалось установить у 934 больных из 976.

Таблица 45

Зависимость частоты частичной спонтанной регрессии первичной меланомы кожи от толщины опухоли по Бреслоу (Breslow, 1970)

Толщина меланомы, мм Общее число больных Число больных с частичкой спонтанной регрессией первичной опухоли
абс. число % ±m
До 1.0 86 9 10.5 ±3.3
1.0 - 2.0 159 5 3.1 ±1.4
2.1 - 3.0 149 8 5.4 ±1.9
3.1 - 4.0 122 5 4.1 ±1.8
4.1 - 5.0 92 3 3.3 ±1.9
5.1 - 10.0 177 3 1.7 ±1.0
Более 10.0 96 0 0
Всего 881* 33 -

* Толщину первичной меланомы кожи удалось установить у 881 больного из 976.


Для определения прогноза заболевания у пациентов с частичной СР меланом кожи были проанализированы частота и вид прогрессирования опухолевого процесса у 676 больных I стадии заболевания в течение 5 лет после иссечения первичной опухоли (табл. 46). Отмечена тенденция более редкого возникновения метахронных регионарных и отдаленных метастазов у больных с наличием частичной СР первичной меланомы кожи (х2 = 1.57, Р > 0.05).

Таблица 46

Частота и вид прогрессирования опухолевого процесса у больных меланомой кожи I стадии в зависимости от наличия или отсутствия гистологических признаков частичной спонтанной регрессии первичной опухоли

Наличие или отсутствие признаков спонтанной регрессии (СР) Общее число больных I стадии Число больных с прогрессированием опухолевого процесса в течение 5 лет с момента иссечения первичной опухоли Всего
Местные рецидивы и транзитные метастазы Регионарные метастазы Отдаленные метастазы
абс.
число
% ±m абс.
число
% ±m абс.
число
% ±m абс. число % ±m
Наличие признаков СР 25 3 12.0 ±6.6 3 12.0 ±6.6 3 12.0 ±6.6 9 36.0 ±9.8
Отсутствие признаков СР 651 39 6.0 ±0.9 147 22.6 ±1.6 122 18.7 ±1.5 308 48.7 ±2.0
Всего 676 42 6.2 ±0.9 150 22.2 ±1.6 125 18.5 ±1.5 317 46.9 ± 1.9

Таблица 47

Зависимость результатов 5-летней выживаемости стандартизированных групп больных меланомой кожи I стадии с толщиной первичных опухолей менее 1.0 мм и I-III уровнях их инвазии от наличия или отсутствия частичной СР

Наличие или отсутствие частичной спонтанной регрессии (СР) Общее число больных I стадии с толщиной первичной опухоли менее 1.0 мм Число больных, прожнвлнх 5 и более лет Обшее число больных I стадии с I—III уровнями инвазии первичной опухоли Число больных, проживших 5 и более лет
абс. число % абс. число %
Наличие СР 8 8 100.0 21 17 81.0
Отсутствие СР 51 48 94.1 240 188 78.3
Всего 59 56 94.9 261 205 78.5

Анализ результатов 5-летней выживаемости больных с частичной СР первичной опухоли показал, что из всех 33 пациентов 5 и более лет прожили 20 (60.8 %) человек: среди больных I стадии заболевания (25 человек) результаты 5-летней выживаемости составили 72% (18 из 25).

Учитывая, что частичной СР чаще подвергаются „тонкие” первичные опухоли, толщиной менее 1.0 мм с I—III уровнями инвазии, нами был проведен сравнительный анализ результатов 5-летней выживаемости двух стандартизированных групп больных меланомой кожи I стадии по Сильвену в зависимости от наличия или отсутствия частичной СР (табл. 47). Как следует из таблицы, наличие частичной СР не ухудшает прогноза заболевания у пациентов с „тонкими” меланомами кожи.

На основании проведенного исследования можно заключить, что полная СР первичной опухоли у больных меланомой кожи представляет собой казуистику и встречается в 0.3 % наблюдений. Прогностическое значение феномена полной СР оценить трудно ввиду малого числа наблюдений.

Частичная СР первичных меланом кожи наблюдается в среднем у одного из 30 пациентов (3.4 % случаев), статистически достоверно чаше имеет место при локализации меланомы на коже туловища, при веретеноклеточном типе опухоли, при I-III уровнях инвазии по Кларку с соавт. и толщине менее 1.0 мм по Бреслоу, при отсутствии изъязвления эпидермиса над меланомой кожи. У больных с частичной СР первичной опухоли отмечена тенденция более редкого возникновения ее регионарных и отдаленных метастазов, что позволяет высказать мнение о более благоприятном клиническом течении болезни у них.

Атлас

Меланома кожи часть I

Меланома кожи часть II

Сборник гл. III, VIII

Специальность 14.00.14

Статьи

Наука

Галерея

ЗАПИСАТЬСЯ НА ПРИЕМ