Меланома кожи часть II

4.4 Особенности клинического течения меланомы кожи у женщин в зависимости от репродуктивных факторов

Факт лучшего прогноза меланомы кожи у женщин несомненен. Это заставляет исследователей искать причины, объясняющие данный феномен. Прежде всего предпринимаются попытки установить определенную зависимость клинического течения и исхода заболевания у женщин от их репродуктивных факторов. К последним относятся возраст начала овариальной функции (менархе), возраст наступления менопаузы, длительность активного периода (возраст менопаузы минус возраст менархе), беременность и роды. С сожалением приходится констатировать, что этот вопрос является одним из наименее изученных в проблеме клинического течения меланом кожи у женщин. Научные данные литературы в основном представлены публикациями о влиянии предшествующих заболеванию беременностей на клиническое течение болезни.

Нами изучен характер клинического течения и исходы заболевания у 394 женщин, больных меланомой кожи I стадии по Сильвену в зависимости от их репродуктивных факторов. Все больные были лечены радикально и судьба их прослежена в течение 5 и более лет с момента иссечения первичной опухоли. Характеристика репродуктивных факторов у всех 394 пациенток представлена в табл. 30. К сожалению, данные этой таблицы имеют констатирующий характер. Их трудно прокомментировать ввиду отсутствия в наших наблюдениях контрольной группы здоровых женщин. Однако обращает на себя внимание факт относительного небольшого среднего числа родов в рассматриваемой группе больных меланомой кожи, что, по нашему мнению, косвенно может свидетельствовать о профилактическом влиянии значительного числа родов на заболеваемость меланомой кожи у женщин.

Таблица 30

Характеристика репродуктивных факторов у 394 женщин, больных меланомой кожи I стадии по Сильвену

Частота и вид сопутствующей гинекологической патологии у 394 женщин, больных меланомой кожи, представлены в табл. 31. Нами выявлен факт улучшения прогноза заболевания при наличии у женщин сопутствующей гинекологической патологии в виде аднексита. Так, из 14 женщин, у которых к моменту диагностики первичной меланомы кожи имел место аднексит, 5 и более лет после иссечения первичной опухоли прожили все 14 (100%) пациенток. Напротив, из всех остальных 253 женщин, больных меланомой кожи, находившихся в активном периоде без наличия аднексита, 5 и более лет после иссечения первичной опухоли прожили только 184 (72.7 ± 2.8 %) пациентки (X² = 5.1, Р < 0.05).

Таким образом, у больных меланомой кожи женщин при наличии сопутствующего аднексита имеет место статистически достоверно лучший прогноз заболевания.

Нами изучена зависимость клинического течения заболевания у женщин, больных меланомой кожи, от овариальной функции. Отмечено, что после 5-летнего постменопаузального периода прогноз заболевания статистически достоверно ухудшается (х² =  4.68, Р < 0.05), что, несомненно, связано со значительным снижением уровня эстрогенов в организме к этому возрастному периоду. Данное положение согласуется с сообщением ряда авторов о том, что женщины в менопаузе имеют плохой прогноз (Nathanson et al., 1967) (табл. 32).

Таблица 31

Частота и пня сопутствующей гинекологической патологии у 394 женщин, больных меланомой кожи I стадии заболевания по Сильвену

Таблица 32

Зависимость клинического течения меланомы кожи у женщин от овариальной функции

Кроме того, нами выявлено, что между возрастом менархе и результатами 5-летней выживаемости больных меланомой кожи женщин имеет место статистически достоверная обратная линейная зависимость, т. е. чем в более раннем возрасте наступило половое созревание, тем лучше прогноз заболевания (табл. 33).

Таблица 33

Зависимость клинического течения меланомы кожи у женщин от возраста начала овариальной функции (менархе)*

*r = -0.956, n = 7, td = 3.29, Р < 0.01.

К сожалению, анализ собственных наблюдений не позволил нам выявить какой-либо зависимости клинического течения и исхода заболевания от длительности активного периода у больных женщин, а также от количества беременностей и абортов, имевших место до установления диагноза.

Отмечена статистически достоверная прямая линейная корреляция между количеством родов в анамнезе и результатами 5-летней выживаемости пациенток. Иными словами, прогноз заболевания статистически достоверно лучше у многорожавших (5 и более родов) женщин. Полученные нами сведения о более благоприятном течении болезни у многорожавших женщин не противоречат данным литературы и объясняются воздействием иммунологических факторов. Известно, что в клетках меланом кожи содержатся эмбриональные антигены. Возможно, что во время предшествующих заболеванию беременностей происходит иммунизация организма против этих антигенов.

Не исключено, что именно этим фактором обусловлен лучший прогноз заболевания у женщин, нежели чем у мужчин (Hersey et al., 1977; Seigler, 1985) (табл. 34).

Таблица 34

Зависимость клинического течения меланомы кожи у женщин от количества родов в анамнезе*

* г = +0.72, n = 8, td = 2.0, Р  < 0.05.

Вышеприведенные данные хотя и имеют определенный клинический интерес, однако они не отражаются на определении тактики лечения женщин, больных меланомой кожи. Планирование лечения в подобных случаях осуществляется исходя из локализации первичной опухоли и степени распространения неопластического процесса. Наибольшее клиническое значение имеют случаи заболевания меланомой кожи, сочетающиеся с беременностью. Известно, что среди женщин, больных меланомой кожи, около 1 % составляют беременные (Landthaler, 1990). Необходимо учитывать, что на клиническое течение и прогноз заболевания может оказывать не только синхронное сочетание меланомы кожи и беременности. Не менее важным аспектом данной проблемы является беременность в анамнезе за 1.5-2 года до диагностики меланомы, а также последующая беременность после радикального излечения первичной опухоли.

Многочисленные клинические исследования и данные литературы до настоящего времени не дают однозначного ответа на вопрос о том, является ли беременность, сочетающаяся с меланомой, фактором, ухудшающим прогноз заболевания. Между тем это жизненно важная проблема, адекватное решение которой определяет подход к лечению больной женщины и тактику врача по отношению к самой беременности (сохранение, прерывание и последующее предупреждение) и тем самым позволяет установить гармонию медико-социальных и семейных взаимоотношений.

При клиническом обследовании любой женщины детородного возраста, больной меланомой кожи, врачам-онкологам приходится решать следующие вопросы.

1. Связано ли возникновение меланомы кожи с предшествующей беременностью, имевшей место в последние 1.5—2 года до диагностики меланомы кожи?
2. Должна ли уже имеющаяся у больной меланомой кожи беременность быть прервана или доношена?
3. Если принято решение о необходимости выполнения терапевтического аборта у больной меланомой кожи, то в какие сроки беременности целесообразно его произвести?
4. Допустимо ли радикально излеченным больным меланомой кожи в последующем рекомендовать беременность? Если допустимо, то через какой временной интервал после излечения меланомы?
5. Наконец, как сочетание меланомы кожи и беременности может повлиять на тактику и методику лечения таких больных?

Решение всех этих вопросов находится в прямой зависимости от нашего адекватного представления о том, как беременность влияет на прогроз заболевания. По мнению многочисленных авторов, сочетание меланомы кожи с беременностью отягощает клиническое течение болезни (Нивинская, Карибов, 1962; Ильин, 1967; Лобода и др., 1972; Landthaler, Braun-Falco, 1985; Reintgen et al., 1985; Seigler, 1985; Трапезников, Хасанов, 1987; Wehner et al., 1989; Landthaler, 1990; Демидов и др., 1991a). Другие ученые полагают, что у женщин, больных меланомой кожи, при наличии беременности общий прогноз заболевания не ухудшается (Nathanson et al., 1967; Bork et al., 1985; Fiedler ct al., 1986; McManamny et al., 1989; Mackie et al., 1991). Холли (Holly, 1986) были проанализированы результаты 11 исследований различных авторов за 1960-1983 гг., касающиеся большой группы больных меланомой кожи, сочетающейся с беременностью. Только в одном сообщении было отмечено ухудшение прогноза у пациенток при II стадии заболевания по Сильвену. Поэтому, по мнению этого автора, нет оснований полагать, что беременность существенно ухудшает прогноз заболевания.

Существует положение о том, что течение заболевания у беременных женщин зависит от стадии болезни и от сроков беременности к моменту установления диагноза меланомы кожи (Bork et al., 1985; Fiedler et al., 1986; Трапезников, Хасанов, 1987). Ряд авторов сообщает, что беременность оказывает статистически достоверное ухудшающее влияние на прогноз при II стадии заболевания по Сильвену (Shin et al., 1976; Landthaler, 1990). По мнению Джунга (Jung, 1989), беременность при I стадии заболевания не ухудшает прогноз, при II стадии болезни беременность отрицательно влияет на клиническое течение заболевания, в III стадии болезни гематогенное диссеминирование может распространиться и на ребенка. Результаты 5-летней выживаемости беременных, по данным автора, при I стадии болезни составили от 50 до 90%, при II стадии - 10-20%, а при III - только 5 %.

Неоднозначность мнений о прогнозе меланомы кожи, сочетающейся с беременностью, приводит к различным рекомендациям в отношении уже имеющейся беременности у женщин, больных меланомой кожи. М. М. Нивинская, Ю. И. Карибов (1962) считали, что искусственное прерывание или донашивание беременности не изменяют неблагоприятного течения болезни у больных меланомой кожи. По данным И. П. Лободы с соавт. (1972), имеет место неблагоприятный клинический эффект терапевтического аборта у пациенток. Поэтому авторы рекомендуют во всех случаях сохранять и донашивать уже имеющуюся беременность. По мнению других специалистов, необходимо сохранять беременность при I стадии болезни и прерывать ее у пациенток II стадии (Fiedler et al., 1986; Трапезников, Хасанов, 1987). Напротив, В. П. Демидовым с соавт. (1991) получены статистически достоверные данные об улучшении результатов 3-летней выживаемости у больных I стадии, которым было произведено прерывание беременности.

Очень важным является вопрос о возможности последующих беременностей у женщин, радикально излеченных от меланомы кожи. Ряд авторов считает, что последующие после радикального излечения меланомы кожи беременности не ухудшают прогноз заболевания (Reintgen et al., 1985; Seigler, 1985). По мнению других специалистов, беременность может быть рекомендована только после радикально излеченной меланомы кожи у больных I стадии болезни и не ранее чем через 3-5 лет (Bork et al., 1985; McManamny et al., 1989; De Jorge et al., 1990). С другой стороны, существует мнение о том, что при синхронной или анамнестической меланоме кожи последующая беременность абсолютно противопоказана (Fogarty, 1987).

Мы наблюдали и лечили 36 женщин, больных меланомой кожи I и II стадий по Сильвену, у которых заболевание сочеталось с беременностью. Клинико-морфологические данные и результаты 5-летней выживаемости этих 36 пациенток сравнивались с аналогичными сведениями о 742 женщинах детородного возраста 1 и II стадий заболевания, у которых меланома кожи не была связана с беременностью.

Из 36 женщин, у которых заболевание так или иначе сочеталось с беременностью, были составлены 3 группы по времени возникновения последней (табл. 35). Первую группу составили 18 больных, у которых меланома кожи возникла через 1-2 года после нормальных срочных родов, т. е. в период лактации. У всех этих пациенток была I стадия заболевания, и они связывали появление меланомы кожи с последней беременностью. Для сравнения укажем, что результаты 5-летней выживаемости больных меланомой кожи женщин 1 стадии заболевания контрольной группы, находящихся в активном периоде, составили 74.2 ±2.7% (198 из 267). Таким образом, наши наблюдения показывают, что при возникновении меланомы кожи в период лактации клиническое течение заболевания не ухудшается.

Таблица 35

Зависимость результатов 5-яетнвй выживаемости женщин, больных меланомой кожи, от временных соотношений между меланомой и беременностью, а также от стадии заболевания

Ко второй группе были отнесены 15 больных, у которых имело место синхронное сочетание меланомы кожи с беременностью различных сроков. Как следует из табл. 35, течение заболевания у пациенток II стадии было крайне неблагоприятным. С другой стороны, все 4 пациентки с I стадией болезни прожили 5 и более лет после радикального иссечения первичной опухоли. Различие результатов 5-летней выживаемости между беременными женщинами I и II стадий болезни, согласно точному методу Фишера, статистически достоверно (Р = 0.0037). Таким образом, у больных I стадии заболевания синхронная беременность не оказывает существенного влияния на клиническое течение болезни. Наличие синхронной беременности у пациенток II стадии болезни статистически достоверно ухудшает прогноз заболевания по сравнению с беременными женщинами I стадии болезни (в 11 раз), что является также следствием прогрессирования опухолевого процесса.

Из 107 больных женщин контрольной группы (без беременности) со II стадией по Сильвену 5 и более лет после хирургического лечения первичной опухоли и ее регионарных метастазов прожили 38 (35.5 ± ± 4.6 %) пациенток. Различие результатов 5-летней выживаемости между беременными и небеременными женщинами со II стадией болезни статистически недостоверно (Р > 0.05). Таким образом, нами отмечена тенденция общего ухудшения клинического течения заболевания у пациенток II стадии болезни как при наличии синхронной беременности, так и при се отсутствии.

При анализе клинического течения заболевания в зависимости от искусственного прерывания или донашивания беременности нам не удалось сделать каких-либо достоверных выводов, ввиду малого числа наблюдений.

В третью группу были включены 3 женщины, у которых беременность и нормальные срочные роды имели место в пределах до 5 лет после радикального излечения меланомы кожи I и II стадий заболеваний. Следует отметить, что у 2 пациенток с I стадией болезни возникшая после иссечения первичной опухоли беременность сочеталась с появлением метастазов меланомы в регионарных лимфатических узлах. После хирургического лечения регионарных метастазов обе больные живы соответственно 5 и 15 лет. У третьей больной беременность возникла через 1.5 года после иссечения первичной опухоли и удаления пораженных метастазами регионарных лимфатических узлов и завершилась нормальными срочными родами здорового ребенка. Однако сама пациентка погибла через 5 мес от генерализации опухолевого процесса.

При сравнительном анализе клинико-морфологических данных опытной (36 больных) и контрольной (742 больные) групп не было выявлено каких-либо статистически достоверных различий в анатомической локализации первичной опухоли, ее клеточном типе, глубине инвазии в подлежащие ткани по Кларку с соавт. и толщине по Бреслоу. Однако при анализе фона развития первичной опухоли выявлено, что в 1-й группе (18 больных), где беременность предшествовала возникновению меланом кожи, у 15 (83.3 ±9.0%) пациенток опухоль развилась на фоне врожденного пигментного невуса. В контрольной группе (742 женщины) фон развития первичной опухоли, по данным анамнеза, удалось установить у 719 пациенток; из них предшествующий опухоли врожденный пигментный невус имелся у 325 (45.2 ± 1.9 %). Различие в частоте предшествующих меланоме кожи врожденных пигментных невусов между двумя группами пациенток статистически достоверно (х² = 10.27, Р < 0.005). Это позволяет утверждать, что беременность способствует злокачественной трансформации пигментных невусов. Поэтому мы считаем необходимым внимательное наблюдение за пигментными невусами у всех женщин в период беременности.

При сравнении 2-й группы (15 больных) с контрольной (742 больных) выяснилось, что в ней из 15 пациенток у 11 (73.3 ± 11.8%) к началу лечения имелось синхронное с первичной опухолью поражение регионарных лимфатических узлов. В контрольной группе из 742 пациенток метастазы в регионарных лимфатических узлах к началу лечения были выявлены у 107 больных (14.4 ± 1.3%). Различие статистически достоверно (х² = 38.7, Р < 0.0001), что доказывает стимулирующее влияние беременности на процесс регионарного метастазирования опухоли (табл. 35).

Подводя итоги проведенному исследованию, допустимо заключить.

1. В период беременности необходимо тщательное наблюдение за пигментными невусами, ввиду опасности их злокачественной трансформации.
2. Отмечено стимулирующее влияние беременности на возникновение метастазов первичной опухоли в регионарных лимфатических узлах.
3. При возникновении меланомы кожи в периоде лактации клиническое течение заболевания не ухудшается.
4. При синхронном сочетании меланомы кожи и беременности прогноз заболевания ухудшается только у больных женщин II стадии заболевания по Сильвену; у больных 1 стадии заболевания синхронная беременность не оказывает существенного влияния на клиническое течение болезни.
5. При синхронном сочетании меланомы кожи и беременности у больных I стадии заболевания беременность целесообразно сохранять, а у пациенток П стадии болезни - прерывать, ввиду опасности прогрессирования опухолевого процесса.
6. Последующие беременности могут быть рекомендованы только пациентками I стадии заболевания не ранее чем через 5 лет после радикального излечения первичной меланомы кожи.