Анисимов Валентин Вадимович

доктор медицинских наук
хирург-онколог высшей категории
Онколог, хирург-онколог Анисимов Валентин Вадимович

Меланома кожи часть II

3.3 Биохимические методы диагностики (опухолевые маркёры)

Опухолевым мерксром называется биохимический индикатор опухоли, который может быть выявлен в плазме или другой биологической жидкости организма (Virji et al., 1988). Согласно определению Н. М. Аничкова (1990), опухолевый маркёр - это любая клеточная или тканевая субстанция, структура или популяция, которая в связи с развитием опухоли появляется или изменяется по сравнению с нормой качественно или количественно.

К настоящему времени число известных опухолевых маркёров относительно невелико и далеко не все они обладают высокой специфичностью. Некоторые маркёры представляют собой белки, которые продуцируются самой опухолью, например гормоны и эмбриональные антигены. Другие маркёры являются нормальными продуктами синтеза организма - ферментами, - концентрация которых резко повышается при наличии опухоли; также может изменяться их изоэнзимный спектр. Кроме того, существует группа ассоциируемых с опухолью маркёров, которые продуцируются нормальными тканями в ответ на опухолевый рост. Примером может служить обнаруживаемая у больных нейробластомой нейронспецифическая энолаза, количество которой коррелирует со стадией заболевания, а также с эффективностью лечения. Таким образом, подавляющее число опухолевых маркёров представляют собой гормоны, эмбриональные белки и ферменты, хотя имеются данные о том, что маркёрами могут служить гликопротеин, рецепторы интерлейкина-2, фактор некроза опухоли, неоптерин, продукты онкогенов и др. (Virji et al., 1988).

Над проблемой идентификации опухолевых маркёров в настоящее время работают ученые всего мира. Очевидно, что идеальный маркёр должен отвечать следующим требованиям.

  1. Обладать высокой специфичностью и чувствительностью.
  2. Повышенный уровень маркёра должен обнаруживаться у пациентов при малых размерах первичной опухоли и неуклонно нарастать при прогрессировании опухолевого процесса.
  3. Уровень содержания маркёра должен коррелировать не только со стадией заболевания, но также и с такими клиническими понятиями, как „стойкое излечение”, „стабилизация опухолевого процесса” и „прогрессирование болезни”.
  4. Уровень содержания маркёра должен позволять контролировать ход лечения онкологического больного и своевременно предсказывать клиническое проявление рецидивов или метастазов.
  5. Установлено, что опухолевым маркёром рака печени является альфа-фетопротеин (АФП), рака толстой кишки, молочной железы и лёгкого - карцинэмбриональный антиген (КЭА), хорионкарциномы - хорионический гонадотропин (ХГТ), медуллярного рака щитовидной железы - кальцитонин (Мороз и др., 1991; Virji et al., 1988). Обнаружен еще ряд маркёров, но они менее специфичны, нежели чем вышеперечисленные.

Таким образом, идентификация опухолевых маркёров у онкологических больных открывает новые возможности как в диагностике первичной опухоли, так и в предсказании возникновения ее рецидивов и метастазов. Кроме того, постоянный контроль за уровнем опухолевого маркёра позволяет наладить адекватное лечение, а также диспансеризацию пациентов.

К настоящему времени у больных меланомой кожи определены следующие опухолевые маркёры.

Лактатдегидрогенам (ЛДГ) и ее изоэнзимы. ЛДГ является одним из ферментов гликолиза и состоит из нескольких изоэнзимов. Последние представляют собой отдельные молекулярные формы одного и того же фермента, которые катализируют одни и те же реакции, благодаря идентичному активному центру (Швембергер, 1976). Отмечено, что у большинства больных меланомой кожи имеет место или повышение уровня ЛДГ в сыворотке крови, или изменение ее активности, обусловленное нарушением изоэнзимного спектра (Beyer et al., 1986).

Финк с соавт. (Finck et al., 1983) обследовали 121 больного меланомой кожи II стадии заболевания по Сильвену. У 32 из 33 пациентов без диссеминации опухолевого процесса уровень ЛДГ оказался нормальным. У 62 из 88 больных, впоследствии погибших от метастазов, уровень ЛДГ превышал 225 МЕ/л, достигая своего максимума в 232- 1690 МЕ/л у 39 пациентов с метастазами в печени, опередив данные радиоизотопного и других тестов на выявление отдаленных метастазов. По мнению авторов, чувствительность (95.1 %) и специфичность (82.8 %) повышенного уровня ЛДГ свидетельствуют о важной роли этого опухолевого маркёра в распознавании прогрессирования процесса у больных меланомой кожи. Кроме того, отмечено резкое ухудшение прогноза заболевания у больных генерализованной формой меланомы кожи при повышении уровня ЛДГ. Так, при содержании маркёра более 450 МЕ/л наблюдалось снижение показателей 3-месячной выживаемости пациентов с 83 до 46% (Heimdal et al., 1989; Halton, 1992). Следует отметить, что изменение изоэнзимного спектра, т. с. активности изоэнзимов ЛДГ менее специфично, нежели чем повышение общего уровня ЛДГ. По данным В. С. Шапота (1973), такое изменение изоэнзимного спектра также наблюдается у больных раком молочной железы, желудка, яичников, тела матки и легкого.

Белки виметин, S-100 и меланоассоциированный антиген НВМ-45. В настоящее время методами иммуногистохимии по наличию в клетках опухоли того или иного белка можно не только установить тканевую природу опухоли, но и провести утонченную диагностику новообразования в пределах одной группы. Белки виметин, S-IOO, а также меланоассоциированный антиген НBМ-45 определяются в меланомах кожи и являются их морфологическими маркёрами (Пожарисский и др., 1989; Landas, Urdaneta, 1991; Cardesi et al., 1993).

Карциноэмбриональный антиген (КЭА). Гликопротеин с относительной молекулярной массой около 200 000 ед. не является высокоспецифичным опухолевым маркёром, так как его концентрация в сыворотке крови наиболее часто повышена при раке толстой кишки и поджелудочной железы. Однако по обобщенным данным КЭА выявляется также и у 15 % больных меланомой кожи (Окулов, 1989).

Межвидовой эмбриональный антиген (МЭА). Представляет собой белок с относительной молекулярной массой 80000 ± 10000 дальтон. Последний был изучен В. В. Калашниковым с соавт. (1983) и получил название МЭА-I. По данным авторов, этот белок синтезируется опухолью и поэтому в сыворотке крови здоровых людей отсутствует. Иммунофсрментным методом МЭА-I выявлен у 58 % всех больных меланомой кожи, причем уровень этого маркёра достигал 125— 250 нг/мл. Частота выявления МЭА-I в сыворотке крови больных другими злокачественными опухолями не превышала 21 %.

Сиаловые кислоты и сиалоконъюгаты. Впервые Сильвер с соавт. (Silver et al., 1978 (цит. по: Дильман, 1983)) отметил повышение уровня сиаловых кислот в сыворотке крови больных меланомой кожи. Терстиански с соавт. (Terstyanszky et al., 1990) изучены липиды, связанные с сиаловой кислотой - LBSA. У больных первичной меланомой кожи (I стадия) 17 из 19 исследований с LBSA были отрицательными. При метастазах меланомы положительные результаты были получены у 34 из 44 больных. Но данным авторов, определение этого маркёра в группах пациентов с повышенным риском метастазирования повышает возможность диагностики метастазов с 15.5 до 48.3 %. Рядом авторов отмечено достоверное повышение сиалоконъюгатов в сыворотке крови больных меланомой кожи, а также корреляция изменения уровня этих маркёров с клиническим течением заболевания. Выявлено повышение чувствительности теста при увеличении стадии опухолевого процесса (Curca, Mociulschi, 1992).

Бейером с соавт. (Beyer et al., 1986) изучено диагностическое значение содержания 5-S-цистеин DOPA и индол-меланогена в моче больных меланомой кожи. Уровень 5-5-цистеин DOPA оказался повышенным у больных II и III стадий заболевания по Сильвену, хотя у некоторых больных III стадии, особенно при беспигментных вариантах опухоли, содержание этого маркёра в моче было нормальным. Диагностическая ценность индол-меланогена оказалась меньшей. Его уровень в моче был увеличен только у больных III стадии заболевания.

Мура с соавт. (Mura et al., 1988) контролировал возникновение метастазов у больных меланомой кожи посредством назначения им неоптерина после удаления первичной опухоли. Уровень неоптерина определялся в моче по отношению к креатинину. У здоровых лиц он в среднем составил 131 мкмоль/моль креатинина, средний уровень в моче больных меланомой кожи был равен 228 мкмоль/моль креатинина, наименьшие показатели были отмечены у больных с полной ремиссией заболевания, а самые высокие (в 2-3 раза выше нормы) - при висцеральных метастазах. По мнению авторов, неоптерин является информативным маркёром меланомы. Рекомендуется использование неоптерина после радикальной операции с целью эффективного мониторинга висцеральных метастазов.

Лохман с соавт. (Lochman et al., 1986) показал, что определение титра антииммуноглобулинов типа ревматоидного фактора в сыворотке крови больных меланомой кожи можно использовать для предсказания течения заболевания. По данным авторов, высокий титр этого маркёра указывал на наличие клинически еще неопределяемых рецидивов заболевания; все эти пациенты погибли от генерализации опухолевого процесса через 1.5-2 года с момента установления диагноза меланомы кожи.

Из других маркёров меланомы следует отметить повышение уровня аз-гликопротеида при прогрессировании опухолевого процесса у пациентов (MacFarlanel et al., 1979). Также имеются данные о снижении концентрации цАМФ и увеличении простогландина F2Cf в лимфоцитах больных меланомой кожи (Дильман, 1983). Наконец, рядом авторов отмечено повышение уровня нейронспецифической энолазы (НСЭ) в сыворотке крови больных меланомой кожи, а также его снижение после удаления опухоли (Couvreur et al., 1993).

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что пока не обнаружено высокоспецифичного и высокочувствительного маркёра меланомы кожи, который удовлетворял бы всем вышеперечисленным требованиям. Очевидно, что для дооперационной диагностики первичной меланомы кожи использование опухолевых маркёров пока представляется нецелесообразным. Напротив, повышение уровня опухолевых маркёров у больных меланомой кожи при возникновении рецидивов или метастазов опухоли свидетельствует об эффективности биохимической диагностики в предсказании прогрессирования болезни. Наиболее важное клинико-диагностическое значение могут иметь определение у пациентов ЛДГ, МЭА-I, сиалоконъюга- тов, антииммуноглобуллинов типа ревматоидного фактора, а также использование неоптерина.

Атлас

Меланома кожи часть I

Меланома кожи часть II

Сборник гл. III, VIII

Специальность 14.00.14

Статьи

Наука

Галерея

ЗАПИСАТЬСЯ НА ПРИЕМ