Анисимов Валентин Вадимович

доктор медицинских наук
хирург-онколог высшей категории
Онколог, хирург-онколог Анисимов Валентин Вадимович

Меланома кожи часть II

Глава 1. Критерии ранней диагностики первичной меланомы кожи

Несмотря на определенные успехи, достигнутые за последние годы в лечении меланом кожи, общие результаты 5-летней выживаемости больных остаются невысокими и в известной мере зависят от степени распространения опухолевого процесса у пациентов на момент регистрации заболевания.

Так, по классификации Сильвена (Sylven, 1949) в модификации Розенберга (Rosenberg, 1976), широко используемой зарубежными специалистами, при I клинической стадии заболевания (имеется только первичная опухоль без метастазов) 5-летние результаты комбинированного лечения варьируют от 57.5 до 86 % (Bemengo et al., 1986; Fletcher et al., 1986; Glaser, 1986; Tonak, 1986; Welvaart et al., 1986; Вагнер, Анисимов, 1987; O’Brien et al., 1991; Rudolf, Ros, 1992; Vrouenraets et al., 1993). При II стадии заболевания (имеются метастазы первичной опухоли в регионарных лимфатических узлах) 5-летний срок даже после комбинированных методов лечения по данным различных авторов переживают от 16 до 49 % больных (Баженова и др., 1983; Cascinelly et al., 1984; Devis, 1985; Вагнер, Анисимов, 1986; Braun-Falco et al., 1986; Singletary et al., 1986; Karakousis et al., 1991; Hauschild, Sterry, 1992; Drepper et al., 1993; Retsas et al., 1994). При III стадии (имеются отдаленные метастазы первичной опухоли или ее метастазы более чем в одном регионарном лимфатическом коллекторе) только единичные больные переживают 3-летний период после сложных комбинированных методов лечения (Becker, 1993; Barth, Cerny, 1994).

Таким образом, на сегодняшний день результаты лечения больных меланомой кожи даже I стадии заболевания трудно признать удовлетворительными, учитывая наружную локализацию опухоли и возможность ее визуального наблюдения. Однако в ближайшие годы маловероятно ожидать значительного улучшения результатов лечения таких больных только за счет оптимизации самих методов лечения. Так, в настоящий момент резервы хирургического метода лечения первичной меланомы кожи, по-видимому, исчерпаны, а расширение объема удаляемых вместе с первичной опухолью тканей не повышает радикализма вмешательства и не улучшает результатов выживаемости больных. Необходимость выполнения профилактической регионарной лимфаденэктомии всем без исключения пациентам при клинически непораженных метастазами регионарных лимфатических узлах большинством ученых не поддерживается (Veronesi ct al., 1980; Lang et al., 1984; Wendt, Winzer, 1994). Вопрос об избирательной (селективной) профилактической регионарной лимфаденэктомии, при наличии у некоторых пациентов с первичной опухолью факторов риска регионарного метастазирования, еще находится в стадии изучения (Вагнер, Анисимов, 1987в, 1988; Вагнер и др., 1990; Kroon, Jonk, 1991; Carmichael et al., 1992). Использование адъювантной полихимио-, лучевой и иммунотерапии далеко не всегда улучшает результаты лечения больных (Hauschild, Stcrry, 1992; Sanchez, Robinson, 1993). Наконец, применение сложных комбинированных методов лечения у пациентов с распространенными формами опухоли оказывает объективный эффект только в 20-50% наблюдений (Becker, 1993; Barth, Cerny, 1994; Wendt, Winzer, 1994).

Таким образом, можно полагать, что сегодня основные надежды на ощутимое улучшение результатов лечения больных меланомой кожи могут быть связаны с разработкой и совершенствованием методов ранней, своевременной диагностики первичной опухоли.

Однако было бы неправильным считать, что проблему ранней диагностики первичных меланом кожи можно решить только одним выявлением всех больных в I стадии заболевания по Сильвену. Как показали наши исследования, из 480 больных первичной меланомой кожи I стадии при использовании хирургического метода лечения 5 и более лет после иссечения первичной опухоли прожил только 331 пациент (69.0 ± 2.1 %). Остальные больные (31 %) погибли от прогрессирования опухолевого процесса, несмотря на то, что метастазы меланомы к моменту начала лечения клинически еще не определялись. Поэтому выявление больных меланомой кожи в I стадии болезни далеко не всегда является ранней диагностикой этого заболевания. Итак, какую меланому кожи сегодня можно считать действительно диагностированной рано? Весь опыт клинической онкологии позволяет утверждать, что это должна быть такая опухоль, после адекватного лечения которой, в последующем не возникнут ее рецидивы или метастазы, а результаты 5-летней выживаемости больных приблизятся к 100 %.

За последние 25 лет рядом специалистов выявлены и изучены критерии ранней диагностики первичной опухоли, т. е. те морфологические, патогенетические и биологические ее особенности, которые позволяют идентифицировать меланому кожи на стадии „дометастазирования”. С нашей точки зрения, в настоящее время имеются 4 таких критерия.

1. Глубина инвазии первичной меланомы кожи в подлежащие ткани. Кларк с соавт. (Clark et al., 1969) выделил 5 уровней инвазии первичной опухоли в подлежащие ткани, начиная от эпидермиса (1 уровень инвазии или меланома in situ) и заканчивая прорастанием опухоли в подкожную клетчатку (V уровень инвазии), и отметил, что частота метастазирования прямо пропорциональна глубине врастания меланомы в подлежащие ткани. В дальнейшем исследованиями многочисленных авторов было подтверждено, что прогноз заболевания при первичной меланоме кожи в значительной степени зависит от этого важного морфологического фактора (Shaw et al., 1985; Fiedler et al., 1986; Sim et al., 1986; Karjalainen et al., 1992).

Наши собственные наблюдения о зависимости результатов 5-летней выживаемости больных первичной меланомой кожи от уровня инвазии опухоли в подлежащие ткани приведены в табл. 1. Так, при 1 уровне инвазии (опухоль не прорастает базальную мембрану и целиком находится в эпидермисе) результаты 5-летней выживаемости пациентов составляют 100 %, тогда как при V уровне инвазии первичной опухоли только 53.7 ± 5.5 % больных переживают этот срок наблюдения после хирургического лечения.

Таблица 1

Зависимость результатов 5-летней выживаемости радикально оперированных больных первичной меланомой кожи от уровня инвазии первичной опухоли в подлежащие ткани (по: Кларк с соавт. (Clark et al., 1969))

Уровень инвазии первичной опухоли Общее число больных Число больных, проживших 5 и более лет
абс. число % ±m
I 8 8 100.0
II 88 74 84.1 ±3.9
III 165 123 74.5 ±3.4
IV 137 82 59.9 ± 4.2
V 82 44 53.7 ± 5.5
Всего 480 331 69.0 ±2.1

2. Биологическая форма роста первичной меланомы кожи. Большой заслугой Кларка с соавт. (Clark et al., 1969) явилось создание биологической классификации меланом кожи, согласно которой выделяются три основных типа первичной опухоли, различных по биологическому поведению: а) лентиго-меланома, характеризующаяся медленным и длительным внутриэпидермальным ростом и имеющая наилучший прогноз; б) поверхностно-распространяющаяся меланома, первичный внутриэпидермальный рост которой несколько короче, чем у лентиго-меланомы; в) узловая (нодулярная) меланома с первичным вертикальным ростом и, как следствие этого, имеющая наихудший прогноз заболевания.

При дальнейшем изучении рядом специалистов этих трех биологических форм роста (Гольберт, 1974; Cristofolini et al., 1979; Joss et al., 1980; Avril, 1984) было отмечено, что лентиго-меланома развивается на фоне предракового меланоза Дюбрейля (злокачественного лентиго). Обычно гистологически - это веретеноклеточная меланома. Пигментное пятно имеет коричневый цвет, неровные, но достаточно четкие границы, гладкую поверхность. Рост образования очень медленный, иногда в течение всей жизни человека.

Поверхностно-распространяющаяся меланома характеризуется длительно существующим пигментным пятном, которое имеет четкие границы и слегка приподнято над окружающими тканями. Цвет его коричневый с черноватым и сероватым оттенками. Гистологическое строение чаще эпителиоидноклеточное.

Нодулярная меланома обычно имеет форму плоского узла, гриба или полипа черноватого или синевато-красного цвета. Она характеризуется погружным ростом в подлежащие ткани и имеет самые различные клеточные варианты.

Частота биологических форм роста первичных меланом кожи, по данным литературы, колеблется в различных пределах. Так, лентиго-меланома встречается в 9-20 % наблюдений, поверхностно-распространяющаяся - в 55-70 % и нодулярная меланома - в 15-30 % наблюдений (Joss et al., 1980; O’Brien et al., 1991; Thorn el al., 1994). Несомненно, эти данные следует воспринимать критически, так как они в известной степени отражают уровень ранней диагностики опухоли в обобщенном материале того или иного автора. По данным Джосса с соавт. (Joss et al., 1980) результаты 5-летней выживаемости у больных с нодулярной меланомой составляют 25-30 %, с поверхностно-распространяющейся - 45-70%, при лентиго-меланоме отмечены наилучшие данные 5-летней выживаемости - 55-80 %. Ценность этой биологической классификации подтверждена многочисленными наблюдениями, основанными на детальном анализе клинико-морфологических данных (Veronesi, 1970; Thompson, Branson, 1983). По мнению Сондергарда (Sondergaard, 1985), эта классификация применима у 99 % больных меланомой кожи.

Далее, некоторыми учеными было обнаружено, что все без исключения (и нодулярные тоже) первичные меланомы кожи развиваются единым путем: сначала распространяются горизонтально в эпидермисе, затем вертикально врастают в кожу (Askerman, 1980; Bagley et al., 1980). По мнению Аскермана (Askerman, 1985), любая форма меланомы кожи, независимо от того, развивается ли она de novo или на месте предсуществующего пигментного невуса, начинает свой рост с плоского пятна, лишь впоследствии превращающегося в узел или опухолевое образование. Таким образом, было выявлено, что даже нодулярная меланома, возможно, имеет горизонтальный период роста, очевидно более короткий, чем поверхностно-распространяющаяся. Имеются сведения о том, что период горизонтального роста первичной меланомы кожи достаточно длителен. Так, по данным анамнеза, у большинства больных средняя продолжительность существования меланомы кожи до ее идентификации колеблется от 3.5 до 5 лет (Fletcher et al., 1986; Magnin et al., 1986). По мнению Пауля (Paul, 1986), в большинстве своем так называемый приобретенный невус, из которого „вдруг” стала развиваться меланома, на самом деле изначально уже являлся меланомой кожи, которая развивалась медленно, а потом под каким-либо воздействием ее рост и развитие заметно ускорились.

Интересные данные относительно биологии опухолевого роста первичной меланомы кожи представлены Кларком (Clark, 1989) в одной из его более поздних работ. Исходя из концепции о первичности горизонтального роста опухоли над вертикальным, автор приводит следующие примеры. Так, им была идентифицирована и длительное время прослежена группа из 247 больных первичной меланомой кожи с так называемой „тонкой” опухолью (толщина менее 0.76 мм). 9 человек (3.6 %) из них погибли в различные сроки после лечения от метастазов опухоли, остальные пациенты были живы в течение 8 лет. Гистологически все умершие больные имели меланому с ростом в дерму (с прорывом базальной мембраны), т. е. с начальной фазой вертикального роста.

Кроме того, при горизонтальной фазе роста автор наблюдал 149 больных, у которых меланома располагалась только в эпидермисе. Однако у некоторых из них клетки меланомы все же проникали через базальную мембрану, но по непонятным причинам не росли и не образовывали фокусов роста в подлежащей коже. Очень важно, что эти проникшие через базальную мембрану опухолевые клетки отличались от клеток вертикальной фазы роста, а также от метастатических клеток в метастазах, полученных от другой группы пациентов. Отличия заключались в том, что они практически не демонстрировали нарушения в хромосомах, имели обычный антигенный „набор”, были эуплоидными и не вызывали роста меланомы при введении их белым мышам. Все 149 больных этой группы живы и прослежены после лечения 8 лет без рецидивов и метастазов. По мнению Кларка, вертикальный рост меланомы кожи наступает тогда, когда на фоне горизонтально растущей опухоли возникает популяция опухолевых клеток, отличных от клеток горизонтальной фазы роста, т. е. при следующем этапе опухолевой прогрессии.

3. Толщина первичной меланомы кожи. Третий критерий ранней диагностики первичных меланом кожи был выявлен Бреслоу (Breslow, 1970), который предложил измерять толщину опухоли (включая и ее интрадермальную часть) при обычной световой микроскопии на строго вертикальных гистологических срезах посредством окуляр-микрометра с точностью до 0.01 мм. Автором было отмечено, что с нарастанием толщины меланомы кожи частота ее метастазирования также нарастает и прогноз заболевания соответственно ухудшается (Breslow, 1975). В дальнейшем эти данные были подтверждены многими специалистами (Welvaart et al., 1986; Worniak, 1986).

Наши собственные наблюдения, приведенные в табл. 2, свидетельствуют о том, что при толщине первичной опухоли до 1 мм пять и более лет после хирургического лечения прожили 56 (94.9 ±2.9%) из 59 больных. При толщине первичной опухоли менее 0.76 мм некоторыми авторами приводятся 100 %-ные результаты 5-летней выживаемости больных после хирургического лечения (Balch et al., 1978; Greene et al., 1985; Haustein, 1986; Sober, 1991; Thorn et al., 1994).

Таблица 2.

Зависимость результатов 5-летней выживаемости радикально оперированных больных первичной меланомой кожи от толщины первичной опухоли (по: Бреслоу (Brealow, 1970))

Толщина первичной опухоли, в мм Общее число больных Число больных, проживших 5 и более лет
абс. число % ±m
До 0.5 13 12 92.3 ± 7.7
0.51-1.00 46 44 95.6 ± 3.1
1.01-1.50 39 35 89.7 ± 4.9
1.51-2.00 55 49 89.1 ± 4.2
2.01-2.50 37 25 67.7 ± 7.8
2.51-3.00 46 36 78.3 ± 6.1
3.01-3.50 25 13 52.0 ± 10.2
3.51-4.00 41 24 58.5 ± 7.8
4.01-4.50 18 12 66.7 ± 11.4
4.51-5.00 21 10 47.6 ± 11.2
5.01-5.50 12 5 41.7 ± 14.9
5.51-6.00 19 5 26.3 ± 10.4
Более 6.00 108 61 56.5 ± 11.7
Всего 480 331 69,0± 2.1

 

Исходя из вышеизложенного, становится понятным, что глубина инвазии опухоли в подлежащие ткани, а также ее толщина могут служить критериями (показателями) наиболее ранних стадий развития первичных меланом кожи. Однако некоторые ученые подчеркивают, что в данном случае более рациональным является учет обоих показателей - так называемый комбинированный критерий Кларк-Бреслоу. Например, описаны „тонкие” меланомы кожи с толщиной 0.6-1.1 мм, однако уже с III и IV уровнями инвазии (Kelly et al., 1985b). Метастазирование первичных меланом кожи при толщине их менее 0.76 мм и I уровнем инвазия, хотя и описано, но наблюдается крайне редко (MeLeod, 1985; Naruns et al., 1986).

4. Фон возникновения первичной меланомы кожи. Большинство ученых связывает происхождение меланомы кожи с малигнизацией предшествующих пигментных невусов (Allen, Spitz, 1954; Olsen, 1966; Cristofolini et al., 1986). По данным ряда авторов, частота возникновения меланом кожи из предшествующих невусов колеблется от 18 до 85 % (Rhodes, 1985). Наши наблюдения показывают, что меланома кожи в 2 раза чаще возникает на фоне предсуществующих невусов, чем на фоне видимо неизмененной кожи (60.5 ±1.6 против 22.9 + 1.5%). Кроме того, нами получены сведения о том, что наиболее меланомоопасными являются врожденные пигментные невусы, особенно сложного и пограничного типов. Что касается клинических симптомов малигнизации длительно существующих пигментных невусов кожи, то они достаточно хорошо известны и будут изложены ниже.

За последнее десятилетие в литературе накопилось достаточно сведений о том, что наиболее частыми предшественниками меланом кожи являются так называемые диспластические невусы. Последние представляют собой активные, резко пролиферирующие, „неспокойные” пограничные невусы, которые при гистологическом их исследовании демонстрируют меланоцитарную дисплазию, т. е. единичные атипические клетки (Albert et al., 1985; Elder, 1985; Rhodes, 1985). Клинически диспластические невусы характеризуются неправильными очертаниями, слабой отграниченностью от окружающей кожи, а также черным, коричневым или розовым цветом. Обычные пигментные невусы имеют округлую или овальную форму, резко отграничены, цвет их - различные оттенки коричневого.

По мнению ряда авторов, диспластические невусы являются не только предшественниками меланомы кожи, но также и клиническими маркёрами возможного риска ее развития (Greene et al., 1985а, 1985b; Sagebiel, 1985b; Казубская и др., 1993; Харькевич, Казубская, 1994).

Необходимо подчеркнуть, что своевременная диагностика меланом кожи не требует дорогостоящих методик исследования, ввиду доступности визуального наблюдения, изученности фоновых состояний первичной опухоли и знания биологии ее роста. Не случайно общепризнанным является положение о том, что при неуклонном совершенствовании ранней диагностики меланома кожи станет полностью излечимым заболеванием (Askerman, 1985; Cristofolini et al., 1986; Haustein, 1986; Vivier, 1989; Shafir, 1992; Thorn et al., 1994). Ранняя диагностика меланом кожи должна преследовать следующее.

  1. Диагностику первичных опухолей на стадии малигнизации предшествующих пигментных невусов.
  2. Выявление, наблюдение и при необходимости иссечение диспластических пигментных невусов.
  3. Выявление первичных опухолей при I уровне их инвазии по Кларку и их толщине менее 1.0 мм по Бреслоу.
  4. Диагностику первичных опухолей в фазе их горизонтального роста.

Атлас

Меланома кожи часть I

Меланома кожи часть II

Сборник гл. III, VIII

Специальность 14.00.14

Статьи

Наука

Галерея

ЗАПИСАТЬСЯ НА ПРИЕМ