Анисимов Валентин Вадимович

доктор медицинских наук
хирург-онколог высшей категории
Онколог, хирург-онколог Анисимов Валентин Вадимович

Меланома кожи часть I

6.1.5 Клинические проявления канцерогенеза меланом кожи

В предыдущих разделах настоящей главы нами были приведены многочисленные сведения о том, что результаты комплексного морфо-логического, гистохимического, цитогенетического и иммунологического исследований в определенной степени соответствуют клиническим проявлениям „перехода” доброкачественного пигментного невуса в меланому кожи.

К сожалению, ни один из вышеперечисленных методов определения малигнизации невусов пока не может быть применен в клинике до хирургического удаления какого-либо подозрительного на меланому пигментного образования кожи. Поэтому перед клиницистами в момент осмотра больного с пигментным образованием кожи всегда стоит достаточно сложный вопрос: является ли данное пигментное образование доброкачественным невусом, или это уже меланома in situ?

В значительной степени решению этого вопроса способствует знание врачами клинического симптомокомплекса малигнизации пигментных невусов. Однако следует учитывать, что определенная часть этих клинических симптомов также может иметь место в уже возникших меланомах кожи. Поэтому приходится констатировать, что клинически (визуально) „уловить” все вышеперечисленные изменения в невусах до момента перехода их в злокачественную опухоль в 100% случаев пока не представляется возможным.

Диспластические невусы

За последние 20 лет настойчивые усилия некоторых исследователей проблемы возникновения меланом кожи позволили им выявить и описать группу пигментных невусов, которые малигнизируются наиболее часто. Такие невусы были названы диспластическими. В случае их множественного характера у одного и того же пациента принято говорить о клиническом диспластическом невусном синдроме (ДНС).

Дальнейшее изучение диспластических невусов показало, что они имеют большое значение в возникновении меланом кожи. Очевидно, вопрос о диспластических невусах (ДН) было бы уместным рассматривать также в разделах об этиологии меланомы кожи или в отдельной главе об се диагностике. Однако для того чтобы не разделять столь важную проблему на составные части, нам кажется целесообразным изложить ее именно здесь, тем более что ДН являются несомненными и наиболее частыми предшественниками меланом кожи. Они представляют собой активные, резко пролиферирующие, „неспокойные”, как правило, пограничные или смешанные пигментные невусы, которые при их гистологическом исследовании демонстрируют меланоцитарную дисплазию или атипические невусные клетки. Таким образом, ДН - это определенный вид атипического невуса, имеющий характерные клинические и морфологические особенности. Так, Элдер (Elder, 1985) указывает, что они представляют собой самостоятельную нозологическую форму среди кожных поражений и их можно распознать как клинически, так и морфологически.

Впервые Макговерном (McGovern, 1976 (цит. по: Elder, 1985)) в 1976 г. было описано наличие активных пограничных невусов у пациентов, в семьях которых имелись анамнестические сведения о меланоме кожи. В 1978 г. Кларк с соавт. (Clark et al., 1978) описал так называемый „ВК-mole syndrome”. При длительном наблюдении за членами 6 семей с фамильной меланомой кожи авторами было отмечено, что у 37 человек имеются уникальные, особенные родимые пятна (mole) на фоне которых относительно часто возникают меланомы. Синдром ВК был назван по первым буквам фамилий двух молодых больных, которые вместе имели 7 меланом кожи. По сообщению авторов, клинические особенности этого синдрома заключаются в наличии у пациента от 10, до более чем 100 пигментных пятен (невусов), преимущественно располагающихся на коже верхней части туловища и конечностей и варьирующих в размерах (5-15 мм), форме и цвете.

В дальнейшем другие исследователи, отмечая у больных меланомой, а также у здоровых людей наличие множественных пролиферирующих пигментных невусов, предлагали называть это явление синдромом семейных атипических невусов (Lynch et al., 1978), синдромом активации и расширения меланоцитарной системы (Mackie, 1982) и т.д. Наиболее удачным оказался предложенный Грином с соавт. (Greene et al., 1980) термин „диспластический невусный синдром”, или просто „диспластический невус” (ДН), который в настоящее время употребляется в научной литературе и в клинике.

Таким образом, впервые ДН был описан при фамильной (семейной) или наследственной меланоме кожи. Однако в настоящее время подтверждена возможность существования несемейных, т. е. спорадических ДН, которые могут встречаться у людей с негативным семейным анамнезом о меланоме кожи. Поэтому анамнестически можно говорить о семейных и спорадических ДН, хотя между ними нет ни клинических, ни гистологических различий.

Кларк с соавт. (Clark et al., 1978) отмечает, что синдром ДН чаще возникает у наблюдаемых людей еще в детстве, а по мнению Полла (Poll, 198о), ДН может появляться также и у взрослых, чаще локализуясь на коже туловища и волосистой части головы и клинически характеризуясь неправильными очертаниями и слабой отграниченностью от окружающей кожи, имеют черный, коричневый или розовый цвет. Кроме того, ДН, как правило, более многочисленны (до 100 и более пятен), чем обычные невусы. При синдроме ДН обычно наблюдаются крупные размеры последних, часто более 2 см в диаметре с неровными фестончатыми краями с асимметрией, наличием розоватой или пятнистой окраски по краям невусов, что является следствием телеангиоэктазий или воспаления. Кроме того, в них отмечается уплотнение основания соответственно распространению невуса интрадермально (Maiorano, Maiorano, 1988).

Морфологически ДН характеризуются гиперплазией и атипией меланоцитов, эозинофильной и пластинчатой фиброплазией, лимфоцитарной инфильтрацией дермы, а также наличием сетевых „перекрытий” у края мальпигиевого слоя и псориазоподобным удлинением сети (Sagebiel, 1985; Elder, 1985; Maiorano, Maiorano, 1988; Hastrup et al., 1989). ДН является образованием с резко выраженной клеточной атипией и по этому признаку приближается к меланозу Дюбрейля (Prade ct al., 1986). У больных при наличии ДН обнаружены структурная и функциональные перестройки меланоцитов (Zober, 1992). Фришем с соавт. (Frisch et al., 1992) проведено исследование гинекологических нарушений у женщин с наличием ДН. При этом отмечено увеличение числа женщин с нарушением репродуктивной системы среди молодых пациенток (средний возраст 35 лет). Так, 44.2 % женщин с ДН имели одно или более репродуктивных нарушений по сравнению с 19.8 % лиц контрольной группы.

Отмечено, что синдром ДН может быть связан с возникновением у пациентов первично-множественных меланом кожи (Titus-Ernstoff et al., 1988). Из наблюдаемых авторами 32 больных меланомой кожи, развившейся на фоне ДН, у 8 пациентов имели место первично-множественные опухоли. Альберт с соавт. (Albert et al., 1985) также отмечает наличие патогенетической связи между синдромом ДН и первично-множественной меланомой, но, кроме этого, приводит наблюдение о сочетании ДН с окулярной меланомой. Исследования Казубской с соавт. (1990) показали, что частота возникновения первично-множественных меланом кожи у больных с наличием ДН и при их отсутствии существенно различалась и составила для мужчин соответственно 1.4 и 0.8 %, а для женщин - 9.0 и 0.3 %.

В настоящее время предпринимаются попытки эпидемиологического изучения синдрома ДН, т. е. определения степени его распространения среди различных популяционных групп людей. К сожалению, адекватный анализ этой проблемы весьма затруднен прежде всего трудностью различия наследственного и спорадического характера синдрома ДН, так как любой первичный пациент с множественными невусами может являться первым представителем такого наследственного поражения. Кроме того, частота проявления синдрома ДН зависит от степени выраженности или степени общего нарушения пигментации организма человека и интенсивности воздействия УФ-радиации.

Частота встречаемости ДН среди всего населения по данным различных авторов варьирует от 1.8 до 8 % (Rhodes et al., 1980; Crutcher, Sagebiel, 1984; Fitzpatrick, 1985; Nordlund et al., 1985). Среди людей, включенных в группу риска заболевания меланомой кожи (светлые волосы и интенсивная инсоляция), частота этого показателя составляет уже 15% (Roush et al., 1986). Наконец, у больных меланомой кожи частота встречаемости синдрома ДН колеблется от 24.9 до 40 % (Nord- lund et al., 1985; Fitzpatrick et al., 1985; Roush et al., 1986, Казубская и др., 1990). В последние годы наблюдается нарастание частоты спорадического синдрома ДН среди всей популяции, что, несомненно, является серьезной медицинской проблемой.

Многочисленными исследованиями различных авторов установлено, что риск возникновения меланом кожи у людей с синдромом ДН в значительной степени повышен. Частота заболеваемости меланомой при наличии ДН составляет 3.5 % (Rigel et al., 1989), по другим данным - 10% (Devereux, 1990). Также отмечено, что при семейной (наследственной) меланоме кожи и наличии ДН у членов семьи риск возникновения опухоли в возрасте 20-59 лет составляет 56% (Greene et al., 1985).

По мнению некоторых специалистов, ДН являются не только предшественниками меланом кожи, но также и своеобразными клиническими маркёрами повышенного системного риска ее развития (Ackerman, 1985; Sagebiel, 1985), однако опухоль не обязательно развивается только из предсуществующих ДН, но может часто возникать и на фоне неизмененной кожи.

Гольдсмит (Goldsmith, 1987) разработана классификация типов степени риска возникновения меланом кожи в зависимости от наличия или отсутствия синдрома ДН: А - отсутствие меланом и ДН у человека и в его семье; В - наличие диспластических невусов в семье; С - наличие меланомы кожи у пациента или среди членов его семьи; D1 - наличие меланомы у больного и ДН в семье; D2 - наличие ДН в семье и наличие меланомы кожи у двух и более членов семьи. Среди всей популяции риск возникновения меланомы кожи не превышает 1 %. При наличии синдрома ДН - 2.7 %. При типе В вероятность заболеть меланомой кожи возрастает в 228 раз, при типе С - в 162 раза, при D1- в 441 раз и при типе D2 - в 1511 раз по сравнению с частотой заболевания среди общей популяции.

По Т.П. Казубской с соавт. (1993), при семейной меланоме кожи с наличием ДН риск развития меланомы кожи для родственников в течение их жизни составляет 50-100 %; при семейной меланоме без ДН соответственно 30-50 %; при спорадической меланоме кожи на фоне ДН - 6-15%; при спорадической меланоме кожи без ДН - 1-2 %.

С нашей точки зрения, вышеприведенные данные свидетельствуют о весьма важной роли синдрома ДН в возникновении меланомы кожи. Очевидно, что патогенетическое значение ДН может состоять в следующем.

  1. ДН являются наиболее частыми предшественниками меланом кожи.
  2. Факт наличия у людей таких невусов может служить своеобразным клиническим маркёром повышенного системного риска возникновения опухоли.
  3. Наличие у человека ДН повышает риск развития не только спорадической, но также наследственной и первично-множественной меланомы кожи.

Очевидно, что с общебиологической точки зрения ДН можно рассматривать как фенотипически и генетически нестабильные популяции интенсивно и длительно пролиферирующих клеток, которые особенно уязвимы при воздействии на них различных канцерогенных факторов.

Для того чтобы у читателей не сложилось неадекватного мнения о неизбежности малигнизации всех ДН, необходимо подчеркнуть, что, по данным различных авторов, только 6 % из всех меланом кожи возникают па фоне наследственного и спорадического синдрома ДН (Kraemer et al., 1983; Hastrup et al., 1989). Таким образом, большинство существующих ДН все-таки остаются стабильными в течение всей жизни человека.

Несомненно, этим положением и объясняется тот факт, что в настоящее время большинство специалистов при выявлении пациентов с синдромом ДН рекомендуют прежде всего наблюдение таких невусов с обязательным использованием их фотографии (Rigel et al., 1989; Rivers et al., 1990). Конечно, общепризнанным является факт необходимости хирургического удаления ДН при малейшем подозрении на их малигнизацию. Однако возможности оперативного иссечения всех существующих у данного пациента невусов ограничиваются прежде всего их множественным характером.

Анализ литературных данных свидетельствует, что проблема свое-временного лечения ДН еще далека от своего окончательного решения, поскольку очень трудно бывает клинически отличить диспластический невус от обычного пигментного невуса, а также от уже возникшей на его фоне меланомы кожи. Совпадение клинического и гистологического диагнозов „диспластический невус” после иссечения последнего среди общей популяции имело место только в 8% наблюдений. В остальных 92 % случаев гистологически был выявлен обычный пигментный невус. Напротив, среди больных меланомой кожи и наличием множественных пигментных невусов частота совпадения клинических и гистологических диагнозов диспластического невуса составила уже 58 % (Roush et al., 1986). Расхождение клинических и гистологических диагнозов у больных с ДН свидетельствует о трудностях дифференциальной диагностики, так, из 41 больного с клиническим диагнозом ДН он был подтвержден гистологически только в 29.3 % наблюдений (Carizosa et al., 1992).

Нам в своей практике неоднократно приходилось наблюдать пациентов с синдромом ДН. Каких-либо клинических особенностей этого синдрома по сравнению с вышеописанными литературными данными нам отметить не удалось. Однако сложилось впечатление, что одним из основных клинических признаков диспластического невуса является его „пальпабельность”, т. е. возникновение экзофитного его роста.

Больной И., 1962 г. рождения (рис. 21, 22). Из анамнеза известно, что с детских лет на коже туловища имеются множественные пигментные невусы различных оттенков коричневого и черного цвета, неправильной формы, в большинстве своем плоские, размером от 0.1 до 2.0 см, общим числом около 80 пигментных пятен. В 1986 г. в возрасте 23 лет имела место однократная механическая травма пигментного невуса кожи поясничной области. Через 3 месяца после травмы пациент самостоятельно отметил, что травмированный невус несколько увеличился в размерах и стал возвышаться над окружающими тканями. 7 июля 1986 г. в НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова было выполнено широкое иссечение пигментного образования кожи поясничной области под общим обезболиванием с пластикой дефекта местными тканями. Гистологическое исследование удаленного препарата выявило эпителиоидноклеточную меланому кожи III уровня инвазии по Кларку с умеренной лимфоидной инфильтрацией и большим числом митозов.

 В течение трех лет после операции самочувствие пациента оставалось удовлетворительным. Данных о рецидиве заболевания или малигнизаиии других пигментных невусов не было получено. Однако при очередном профилактическом осмотре и обследовании в октябре 1989 г. были выявлены множественные метастазы меланомы в подмышечные и паховые регионарные лимфатические узлы, а также в печень. Больной скончался при явлениях генерализации опухолевого процесса через 3 года и 2 месяца после иссечения первичной меланомы кожи.

Другой пациент К., 1963 г. рождения с синдромом ДН (рис. 23, 24, 25) наблюдается нами вот уже в течение 15 лет без признаков малигнизации диспластических невусов.

Анализ литературных сведений о ДН, а также наши собственные наблюдения по этому вопросу дают нам основания полагать, что лечебный подход к пациентам с синдромом ДН должен быть дифференцированным. Так, если у больного на фоне синдрома ДН уже имела место излеченная меланома кожи, то при дальнейшем наблюдении за пациентом необходимо широко практиковать хирургическое иссечение всех подозрительных на малигнизацию остальных пигментных невусов. У пациентов с синдромом ДН без анамнестических указаний на меланому кожи допустимо активное наблюдение с использованием последовательной высокоразрешающей фотографии пигментных невусов.

Атлас

Меланома кожи часть I

Меланома кожи часть II

Сборник гл. III, VIII

Специальность 14.00.14

Статьи

Наука

Галерея

ЗАПИСАТЬСЯ НА ПРИЕМ