Анисимов Валентин Вадимович

доктор медицинских наук
хирург-онколог высшей категории
Онколог, хирург-онколог Анисимов Валентин Вадимович

Меланома кожи часть I

6.1.3 Канцерогенез на уровне клетки

В настоящее время наряду с развитием молекулярной онкологии продолжается изучение канцерогенеза меланом кожи на клеточном уровне. В основном эти исследования включают в себя определение и идентификацию мембранных антигенов меланомной клетки, изучение ее хромосомного набора, количественного содержания ДНК и РНК, полового хроматина и т. д.

Для решения этих задач используются иммунологические, гистохимические и цитогенетические методики. Поскольку большинство меланом кожи развиваются на фоне предсуществующих пигментных невусов, эти исследования чаще имеют сравнительный характер, т. е. вышеуказанные показатели изучаются как в невусных, так и в меланомных клетках. Сравнение полученных результатов позволяет выявить те патологические процессы, которые приводят к трансформации доброкачественной невусной клетки в меланомную.

Так, Л. В. Червонная и 3. Д. Гладунова (1972) в клетках меланомы отмечали увеличение количества хромосом до 26-кратного значения их плоидности, тогда как большинство доброкачественных невусных клеток имеют диплоидное значение хромосом. При сравнительном изучении клеток невусов и меланом была выявлена анэуплоидия в клетках последних (Von Roenn et al., 1986). Отмечена также существенная корреляция между толщиной меланомы кожи и наличием анэуплоидии ДНК. По мнению авторов, биологические потенции меланом кожи в значительной степени связаны с анэуплоидией. Согласно исследованиям Трапезникова с соавт. (1990), развитие анэуплоидии является характерной чертой меланомы кожи. Авторы обнаружили анэуплоидное распределение ДНК в 69.6% наблюдений меланом кожи, тогда как все изученные пигментные невусы оказались с диплоидным содержанием ДНК.

Изучение состояния полового хроматина в пигментных новообразованиях кожи, выполненное К. П. Ганиной с соавт. (1978), показало, что в меланомах по сравнению с пигментными невусами обнаружены цитогенетические признаки анаплазии ядер опухолевых клеток, характеризующиеся изменением внутриядерной структуры хроматина, а у женщин также снижением процентного содержания полового хроматина. При дифференциальной диагностике невусов и меланом кожи в сложных случаях целесообразно определять содержание полового хроматина, а также плоидность ядер эпидермальных меланоцитарных пролифератов (Горделадзе и др., 1990).

Цитофотометрическое исследование содержания ДНК в ядрах невусных и меланомных клеток показало, что при малигнизации происходит увеличение содержания ДНК и появление гетерогенности ядер по пролиферативной активности, а при прогрессии резвившейся опухоли наступает резкое нарастание гетерогенности популяций за счет расширения спектра анэуплоидных и полиплоидных элементов (Ганина и др., 1990). Проведенный авторами рестрикционный анализ ДНК позволил обнаружить в меланомах последовательности ДНК, отсутствующие в невусах. По их мнению, изменения функционального состояния ДНК в меланомах, выявленные при оценке профилей гидролизных кривых, связаны с увеличением лабильности ДНК и появлением новых последовательностей в гетерохроматиновой части ДНК.

Проведено изучение ДНК методом проточной цитометрии у больных с метастазами меланомы кожи. Выявлено, что для клеток метастазов меланом характерна анэуплоидность и генетическая гетерогенность, причем последние неодинаково выражены у больных с различной выживаемостью. Авторами отмечен плохой прогноз заболевания у пациентов с быстро изменяющимся индексом ДНК (Bartkowiak et al., 1991). Плоидность ДНК в метастазах меланомы кожи является самостоятельным прогностическим фактором, независимым от стадии заболевания (Muhonen, 1993). Автором исследованы метастазы у 117 больных. Так, у 33% пациентов отмечено диплоидное, а у 7 % - тетраплоидное содержание ДНК, причем показатель анэуплоидности ДНК составил 0.66-2.69. Множественные клоны опухоли выявлены у 15 % больных в различных метастазах меланомы.

Таким образом, цитогенетические исследования могут быть использованы для выявления начальных этапов малигнизации пигментных невусов, а при уже резвившихся опухолях - для определения степени их анаплазии, т. е. опухолевой прогрессии.

Одним из основных иммунологических механизмов канцерогенеза является изменение антигенной структуры ткани, заключающееся в потере или деградации нормального состава антигенов и приобретении новых антигенов. Такие вновь образующиеся антигены получили название опухолеассоциированных. К настоящему моменту обнаружено, что в процессе малигнизации клеток происходят сложные антигенные изменения, которые выражаются как в появлении новых антигенов (АГ) (АГ усложнение), так и в уменьшении и даже исчезновении некоторых антигенов (АГ упрощение) (Беренбейн, 1988; Беренбейн и др., 1993).

По данным Коха (Koh, 1991), по крайней мере 6 систем факторов роста и рецепторов факторов роста активированы в клетках меланомы кожи. Исследованиями многочисленных авторов посредством моноклональных антител идентифицирована серия достаточно высокомолекулярных антигенов на поверхности меланоцитов во всех стадиях опухолевой прогрессии. К ним относятся высокомолекулярный онкофстальный протеин (хондроитин сульфат протеогликан), меланотрансферрин, антигены классы II HLA и ганглиозиды - GD2 и GD3 (Herlyn et al., 1987; Herlyn, Koprowski, 1988; Thomson et al., 1988).

Установлено, что клетки меланомы гетерогенны по многим фенотипическим характеристикам, включая классы различных антигенов, выявлена антигенная гетерогенность между клетками первичной опухоли и метастазами, включая разные метастазы одного и того же больного (Taramelli et al., 1986). Выражение мембранных антигенов клеток меланомы зависит от состояния клеточного цикла, т. е. от интенсивности их размножения (Leong et al., 1985).

Брёкером с соавт. (Brockcr et al., 1985) было изучено антигенное выражение обычных пигментных невусов, а также первичных меланом кожи и их метастазов в лимфатические узлы и внутренние органы. По результатам исследования все изученные антигены были классифицированы как „невусномеланоцитарные”, обнаруживаемые в доброкачественных пигментных невусах, „ранние” АГ, найденные в первичной меланоме, пропорционально уровню ее инвазии, и „поздние” АГ, выявляемые особенно часто в метастазах опухоли. По мнению авторов, появление „поздних” АГ у больных меланомой кожи свидетельствует об опухолевой прогрессии, т. е. они являются маркёрами последней. Выявлено также, что обнаружение АГ класса HLA (комплекс генов гистосовместимости человека) в первичной меланоме кожи свидетельствует о высокой потенции опухоли к метастазированию, независимо от ее толщины.

Таким образом, локальная и системная прогрессия меланом кожи, несомненно, связана с постоянным возникновением новых гетерогенных антигенных структур, наличие которых в клетках опухоли выводит ее из-под иммунного контроля организма.

Согласно современным научным представлениям, большинство опухолей возникает из единичной поврежденной (радиационной, химически и т. д.) клетки, которая получает определенный тип селективного росткового преимущества, позволяющего ее потомкам распространяться как неопластический клон. Далее, в основе опухолевой прогрессии лежит последовательное появление в пределах уже возникшей опухоли субпопуляций клеток, новые характеристики которых отражают специфические соматические генетические повреждения. В последующем, по мере прогрессии неопластическая популяция „зарастает” одним или более субклонами, имеющими дополнительные кариотипические (хромосомные) изменения (Nowell, 1989).

Так, Л. А. Налескина (1990) показала, что подавляющее большинство первичных меланом кожи имеют смешанноклеточное строение, в их состав входят клетки эпителиоподобного, баллонного, лимфоцитоподобного, невоподобного и веретеноклеточного типов. Существование таких различных клеток в меланомах со сложным клеточным составом расценивается автором как субпопуляции. Основанием для такого суждения являются определяемые различия этих клеток по показателям меланинообразования, содержания ДНК, белков, сульфгидрильных групп. Анализ структурного профиля патологических форм деления в опухолях со сложным клеточным составом показал, что каждый тип опухолевых клеток характеризуется своеобразным соотношением форм патологических митозов, что, по мнению автора, является одной из причин разной чувствительности опухолей с неоднотипным клеточным составом к химиотерапевтическим препаратам, используемым в клинике.

По нашему мнению, представления Налескиной (1990) о том, что морфологически определяемая под микроскопом смешанноклеточная меланома должна расцениваться как опухоль, состоящая из гетерогенных субпопуляций клеток, имеют свои клинические подтверждения. По А. И. Ракову и JI. М. Хачатуряну (1972), смешанноклеточные меланомы кожи клинически протекают наиболее злокачественно. Нами также отмечена тенденция наихудшего прогноза заболевания у больных первичной меланомой кожи при смешанноклеточном варианте первичной опухоли. Кроме того, по нашим наблюдениям, местные рецидивы после хирургического лечения первичных меланом кожи статистически достоверно чаще возникают при смешанноклеточном строении опухоли, нежели чем при эпителиоидно-, веретено- или невоклеточном (Анисимов, 1983,1984,1985,1990).

Атлас

Меланома кожи часть I

Меланома кожи часть II

Сборник гл. III, VIII

Специальность 14.00.14

Статьи

Наука

Галерея

ЗАПИСАТЬСЯ НА ПРИЕМ