Анисимов Валентин Вадимович

доктор медицинских наук
хирург-онколог высшей категории
Онколог, хирург-онколог Анисимов Валентин Вадимович

Меланома кожи часть I

6.1.2 Молекулярные и хромосомные аспекты канцерогенеза меланома кожи и онкогены

Учитывая тот факт, что вирусная этиология меланом кожи до сегодняшнего момента остается недоказанной, в настоящем разделе работы авторы рассматривают только клеточные гены (протоонкогены), активация которых может способствовать возникновению меланом кожи.

За последние 15-20 лет, благодаря развитию молекулярной биологии и генной инженерии, удалось обнаружить, охарактеризовать и локализовать в ДНК не только вирусные, но также и клеточные онкогены, которые могут вовлекаться в процессы канцерогенеза. В настоящее время идентифицировано более 30 клеточных онкогенов (протоонкогенов). Некоторые из них оказались родственными ранее известным вирусным онкогенам, тогда как другие не имеют вирусных аналогов.

Согласно современным научным воззрениям, протоонкогены нормальных клеток представляют собой небольшие области нуклеотидных последовательностей (генов) в ДНК и соответственно локализуются В различных участках хромосом. Эти нуклеотидные последовательности являются уникальными, специфическими генами, которые обеспечивают нормальный рост, пролиферацию и дифференцировку клеток. Важность функционирования таких протоонкогенов доказана тем фактом, что гомологичные человеку протоонкогены обнаружены в нормальных клетках позвоночных, хордовых, насекомых и даже дрожжей (Киселев и др., 1990). Таким образом, протоонкогены представляют собой эволюционно стабильную последовательность генов в геноме различных организмов и существуют уже в течение не менее 800 млн лет.

С современных научных концепций механизмы молекулярного канцерогенеза заключаются в превращении этих жизненно важных протоонкогенов в функционирующие онкогены, которые в свою очередь уже обеспечивают злокачественную трансформацию клетки. Превращение клеточных протоонкогенов в функционирующие онкогены, т. е. их активация, осуществляется вследствие возникновения различных аномалий структуры хромосом, хотя не исключены и точечные мутации (замена аминокислот) в одном нуклеотиде (Reddy et al., 1983; Yunis, 1983).

В настоящее время экспериментально доказано, что в неопластическом перерождении клеток необходимо участие, как правило, нескольких онкогенов, причем последние взаимодействуют между собой по принципу каскадной системы (Lang et al., 1983). По мнению Моранжа (Morange, 1984), одни онкогены делают клетки „бессмертными”, другие вызывают истинную трансформацию, третьи ингибируют иммунный ответ „хозяина” и способствуют размножению в организме трансформированных клеток. Активация протоонкогенов довольно часто может выражаться в амплификации (умножении числа копий гена в ДНК), что является одним из механизмов увеличения продукции того или иного трансформирующего гена (Lang et al., 1983). В результате активации протоонкогенов и превращения их в онкогены может наступить экспрессия последних, т. е. синтез клеткой специфических онкобелков (например, протеинкиназы).

Итак, что же известно про онкогены в клетках меланом кожи человека? В настоящее время молекулярная онкология усиленно развивается, но пока в отношении меланом получено относительно немного данных. В основном их можно свести к следующему:

  1. Клеточный онкоген c-Ha-rasI, локализованный в хромосоме 11, активно функционирует в клетках меланомы кожи человека, но выявляется также и в клетках карцином мочевого пузыря, молочной железы и различных сарком (Albino et al., 1984; Агеенко, 1986).
  2. Описаны делеции (потеря участка хромосомы) в зоне длинного плеча хромосомы 6 в клетках меланомы кожи человека, а также в клетках нейробластом и ретинобластом. Протоонкогеп c-myb находится в области этих хромосомных аномалий. Поэтому не исключено, что он участвует в возникновении перечисленных опухолей (Киселев и др., 1990).
  3. Установлено, что в клетках меланомы кожи в хромосоме 1р имеется ее перестройка по типу делеции (Balaban el al., 1984; Green et al., 1986; Nigro et al., 1990a, 1990b).
  4. В клетках меланом кожи обнаружена повышенная экспрессия онкогена с-myc, локализованного в 9-й хромосоме. Отмечено, что нарастание уровня этой экспрессии коррелирует с ухудшением прогноза заболевания (Киселев и др., 1990).
  5. Амплификация протоонкогена N-myc, родственного протоонкогену с-myc, обнаружена в опухолях нейрогенного происхождения - нейробластомах (Schwab et al., 1984) и ретинобластомах (Lee et al., 1984). Указанный факт является одним из наиболее убедительных подтверждений связи амплификации онкогенов с механизмами развития опухолей (Киселев и др., 1990).

Важность и актуальность вышеприведенных данных для адекватного представления о процессе канцерогенеза меланом кожи несомненна. Кроме того, приведенные результаты являются еще одним подтверждением нейрогенного происхождения этой опухоли, так как в возникновении меланом кожи, нейробластом и ретинобластом играют роль одни и те же клеточные онкогены.

Наконец, нам кажется справедливым полагать, что успехи молекулярной онкологии могут объяснить обнаруженный нами факт довольно частого сочетания меланом кожи с железистыми опухолями. Так, при анализе полинеоплазий (первично-множественных опухолей) у больных меланомой кожи нами были получены данные о том, что другие злокачественные опухоли, возникающие у пациентов, гистологически чаще имеют железистое строение - аденокарциному. Вестон с соавт. (Weston et al., 1986) сообщает о семье, среди членов которой диагностировано 4 случая меланомы кожи и 2 наблюдения аденокарцином желудка. По мнению авторов, эти опухоли могут наследоваться по аутосомно-доминантному типу.

Некоторыми исследователями было доказано, что протоонкогены с-myc и c-myb, ответственные за возникновение меланомы кожи, активируются также и в клетках аденокарцином. Так, описана амплификация протоонкогена c-myb в линиях клеток из аденокарциномы кишечника (Alitalo et al., 1984). В клетках аденокарцином различной локализации амплифицируется онкоген с-myc. В клетках рака желудка, представленных чаще всего аденокарциномой, также отмечена повышенная экспрессия c-myc (Saksela et al., 1986).

Таким образом, открытия молекулярной онкологии и их экстраполяция на клиническое течение заболевания являются важным звеном как в изучении процессов малигнизации клеток, так и в объяснении некоторых моментов клинического проявления болезни у онкологических больных.

Атлас

Меланома кожи часть I

Меланома кожи часть II

Сборник гл. III, VIII

Специальность 14.00.14

Статьи

Наука

Галерея

ЗАПИСАТЬСЯ НА ПРИЕМ