Анисимов Валентин Вадимович

доктор медицинских наук
хирург-онколог высшей категории
Онколог, хирург-онколог Анисимов Валентин Вадимович

Меланома кожи часть I

6.1.1 Общебиологические проблемы канцерогенеза

Более 200 лет тому назад в медицине сложилось понятие о том, что злокачественный рост клеток представляет собой прежде всею общебиологическую проблему. Поэтому для того чтобы изучать процессы возникновения и развития опухолей, потребовалось ясно представлять себе понятия „рак” и „предрак”.

Не вдаваясь в исторические подробности, приведем современные, наиболее удачные, с нашей точки зрения, определения этих процессов. Так, по мнению И. Н. Швембергера (1976), рак представляет собой конечную стадию клеточной пролиферации в условиях нарушенного (неадекватного) гомеостатического контроля. Опухолевая клетка отличается от нормальной прежде всего способностью к безграничному и бесконтрольному размножению, потерей дифференцировки и выполнения характерных для данной ткани функций, а также тем, что эти новые качества передаются всем последующим поколениям клеток (Кавецккй, 1977). В. С. Храпов (1983) высказал предположение, что предраком или пребластоматозными состояниями являются пролиферативные изменения клеток гипореактивных тканей, независимо от локализации и причин их вызывающих. По данным Гексли (1960), Л. И. Смирнова (1951), А. П. Авцына и Л. Я. Яблоновской (1977), опухоли развиваются из групп клеток с необычно затянувшейся фазой пролиферации. Ю. М. Оленов (1967) и Л. С. Салямон (1974) указывают, что при возникновении опухоли утрачивается чувствительность поврежденных тканей к регулирующему воздействию со стороны центральной нервной системы (гипореактивность) и создаются условия для автономной пролиферации гипореактивной ткани.

По И. А. Алову (1977), множественные экзо- и эндогенные факторы канцерогенеза не являются прямыми возбудителями опухоли. Их роль сводится только к тому, что они создают хронические пролиферативные состояния в очаге повреждения, при которых снижается реактивность тканей и нарушается нормальное течение митоза. Согласно Л. Б. Меклеру (цит. по: Храпов, 1983), в основе любого вида канцерогенеза лежит факт изменения антигенной топографии поверхности клеток. Это является причиной, последовательно или сразу выводящей процесс размножения клеток из-под контроля организма и превращающей нормальную клетку в злокачественную.

Из вышеизложенных данных следует, что для возникновения и развития опухоли необходимо какое-либо „повреждение” нормальных клеток или тканей, которое вызывает их пролиферативные реакции. В результате такого повреждения может иметь место некроз клеток или тканей с последующей пролиферацией, регенерацией и восстановлением нормальных тканевых структур. Однако при затянувшейся пролиферации под воздействием каких-либо канцерогенных факторов может возникнуть нарушение дифференцировки клеток, изменение их мембранной антигенной структуры и гипореактивность к воздействиям регулирующих рост факторов организма. Все это может явиться основанием для выхода таких недифференцированных пролиферирующих клеток из-под контроля организма. Наконец, не исключено, что при первом (первичном) повреждении могут сразу возникнуть изменения в ДНК клетки с последующим нарушением ее белковой структуры и дифференцировки.

При изучении процессов возникновения и развития меланом кожи следует учитывать, что эта опухоль является уникальной для изучения вопросов ее канцерогенеза. Напомним, что в предыдущих разделах настоящей работы нами было морфологически доказано, что более 50% первичных меланом кожи развивается на фоне предсуществующих пигментных невусов, что позволяет расценивать последние как факультативный предрак. Также было подтверждено, что наиболее важными экзогенными этиологическими факторами этой опухоли являются УФ-радиация и травма невусов.

Механизм канцерогенного действия УФ-радиации может заключаться в образовании в нормальных клетках высокоактивных свободных химических радикалов. По мнению большинства авторов, в основе возникновения опухоли лежат процессы повреждения этими радикалам» ДНК клетки, нарушение ее нормальной репарации (восстановления) и нормального кода. Кроме различных генных не исключены также и хромосомные мутации (Setlow, 1968; Setlow, Hart, 1975; Latarjet, 1978).

По нашему мнению, последовательные процессы возникновения меланом кожи под воздействием УФ-радиации можно схематически представить в следующем виде.

УФ-радиация

Меланобласты, меланоциты или невусные клетки

Повреждение ДНК клетки

Нарушение дифференцировки клетки

Изменение белковой структуры клетки с  возникновением новых мембранных АГ

Гипореактивность

Бесконечно долгое размножение (опухолевый рост)

Вероятно, такой механизм канцерогенеза меланом кожи является наиболее коротким во времени, так как в данном случае отсутствует длительная пролиферация нормальных клеток и тканей. Клиническим подтверждением возможности „включения” этого механизма канцерогенеза является факт более частого возникновения меланом после однократного и интенсивного воздействия УФ-радиации (солнечного ожога).

Напротив, механизм канцерогенного действия травмы предсуществующих пигментных невусов включает в себя пролиферацию тканей в ответ на их повреждение. Однако следует помнить, что травма сама по себе не приводит к развитию опухоли. Доказано, что клетки в состоянии пролиферации обладают повышенной чувствительностью к канцерогенному воздействию и особенно уязвимы, находясь в фазе митотического цикла (Rabes, 1979). Поэтому интенсивное размножение (пролиферация) клеток может привести к их неопластической трансформации (Craddock, 1976).

Имеются данные о том, что скорость роста нормальных пролиферирующих тканей превосходит скорость роста любых опухолей. Поэтому опухолевые клетки отличаются от нормальных не скоростью размножения, а бесконтрольностью и относительной автономностью этого процесса (Оленов, 1967).

Очевидно, что последовательные процессы возникновения меланом кожи в результате травмы предсуществующих пигментных невусов можно схематично представить в следующем виде:

Повреждение

Невусные клетки

Воспаление и пролиферация поврежденной ткани

Некроз                     Длительная  пролиферация +                   Регенерация
+ воздействие эндогенных канцерогенных
факторов (иммунологических,
эндокринных, нейрогенных и др.)

Нарушение структуры ДНК клетки

Нарушение дифференцировки клетки

Изменение белковой структуры клетки с возникновением новых мембранных АГ
Гипореактивность

Бесконечное долгое размножение (опухолевый рост)

Несомненно, механизм канцерогенеза меланом кожи, обусловленный травмой предсуществующих невусов, более длителен во времени, но, с нашей точки зрения, вполне реален, так как имеет свои клинические подтверждения. Например, многими авторами описано возникновение опухолей через десятки лег после травмы (Виноградова, 1976). Так, Уолкер и Уолкер (Walker, Walker, 1989) сообщают о больной 78 лет, у которой в рубцах на коже бедра и голени через 67 лет после термического ожога и через 20 лет после открытого перелома костей голени развились две меланомы кожи. Нам удалось наблюдать 5 больных меланомой кожи, у которых опухоль развилась на фоне длительно существующей трофической язвы кожи нижней конечности.

Что касается механизма действия эндогенных канцерогенных факторов меланомы кожи, то, очевидно, что точкой их приложения являются длительно пролиферирующие нормальные клетки и ткани, которые под воздействием этих факторов могут трансформироваться в опухолевые.

Достаточно важное значение в проблеме канцерогенеза имеет факт нарушения дифференцировки клеток. Не случайно в свое время Маркертром (Markeri, 1968) было выдвинуто положение о том, что опухолевый рост является болезнью клеточной дифференцировки. С нашей точки зрения, важными особенностями клеточной дифференцировки меланом кожи является их клеточный полиморфизм (эпителиоидные, веретенообразные, невусоподобные клетки и их сочетание), а также нарушение выработки пигмента. Синтез меланина, как уже было показано, является основной функцией меланоцитов. Поэтому клетки меланомы, в которых образование пигмента резко снижено, считаются менее дифференцированными, а значит более злокачественными (Borovansky et al., 1980). Кроме того, морфологам хорошо известны наблюдения „потери” пигментообразующей функции опухолевых клеток в метастазах меланом, что, несомненно, является признаком снижения дифференцировки и свидетельствует о нарастающей опухолевой прогрессии.

Согласно нашим наблюдениям, выявлена статистически достоверная прямая линейная корреляция между степенью пигментации первичной меланомы кожи и результатами 5-летней выживаемости больных (r = +0.92). Иными словами, чем меньше степень пигментации клеток меланомы, тем хуже прогноз заболевания. Кроме того, нами отмечено, что из 475 больных первичной меланомой кожи беспигментный вариант опухоли был обнаружен только в 34 (7.2 ±1.2%) случаях. Напротив, из 161 больного с местным рецидивом меланомы, возник-шим после хирургического лечения первичной опухоли, беспигментный вариант рецидивной опухоли был выявлен уже у 86 (53.4 ± 3.9 %) пациентов, X2 =168.1, Р < 0.001. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что клиническое течение опухолевого процесса у больных сопровождается нарастающей опухолевой прогрессией.

В настоящее время установлено, что в процессе роста подавляющего большинства злокачественных опухолей наблюдается прогрессирующее снижение дифференцировки клеток. Однако существуют доказательства возможности существования и обратного процесса - повышения дифференцировки опухолевых клеток, или так называемой спонтанной дифференцировки. По И. Н. Швембергеру (1976), примерами спонтанно дифференцирующихся опухолей человека могут служить нейробластомы различной степени зрелости. Так, к настоящему моменту описано несколько десятков случаев спонтанного повышения дифференцировки нейробластом человека (их „дозревания”) вплоть до образования зрелых ганглиозных клеток и ганглионейром (Dyke, Mulkey, 1967; Wilkerson et al., 1967).

Меланома кожи, гистогенетически связанная с опухолями из нервной ткани, по сообщениям многочисленных авторов и по нашим собственным наблюдениям, довольно часто демонстрирует явления спонтанной регрессии заболевания (чаще частичные). Не отрицая положения о том, что данный феномен объясняется прежде всего изменением иммунного статуса организма, можно полагать, что в явлении спонтанной регрессии заболевания играет свою роль повышение дифференцировки, т. е. „дозревание” меланомных клеток.

С точки зрения Виллиса (Willis, 1963), опухоли имеют ограниченную продолжительность жизни, которая при определенных обстоятельствах может оказаться короче жизни опухоленосителя. Явление спонтанной регрессии заболевания может объясняться дефектностью опухолевых клеток. Причем последняя проявляется в тех случаях, когда клетки имеют все опухолевые свойства, а механизмы, обеспечивающие их выживание, ограничены определенным числом клеточных поколений. Дефектность опухолевых клеток может быть либо изначальной, либо приобретенной в ходе прогрессии (Foulds, 1969).

Вышеописанные механизмы объясняют не только феномен спонтанной регрессии, но также известные клиницистам совершенно неожиданные случаи излечения казалось бы безнадежных больных с распространенными формами меланом кожи.

Атлас

Меланома кожи часть I

Меланома кожи часть II

Сборник гл. III, VIII

Специальность 14.00.14

Статьи

Наука

Галерея

ЗАПИСАТЬСЯ НА ПРИЕМ