Анисимов Валентин Вадимович

доктор медицинских наук
хирург-онколог высшей категории
Онколог, хирург-онколог Анисимов Валентин Вадимович

Меланома кожи часть I

Глава 5. Гистогенез меланом кожи и невусов

5.1 Гистогенез меланом кожи

Вопрос о гистогенезе меланом кожи, т. е. об их тканевом происхождении, в течение почти что 100 лет являлся предметом научных споров и разногласий. В различные годы были выдвинуты и отстаивались три основные теории гистогенеза меланом кожи: эпидермальная, мезенхимальная и нейроэктодермальная.

Эпидермальная теория. Еще до того как в 1917 г. Блох (Bloch, 1917) открыл существование меланоцитов, немецкий дерматолог Унна (Unna, 1894) предложил эпидермальную теорию происхождения меланом кожи. Так как существование меланоцитов оставалось еще неизвестным, автор в основном пытался объяснить происхождение лежащих в дерме невусных клеток. Согласно этой теории, источником возникновения невусных клеток являются базальные и шиповидные клетки эпидермиса. При превращении этих клеток в невусные происходит их переполнение пигментом, они группируются в гнезда и проникают из эпидермиса через базальную мембрану в собственно кожу, где в дальнейшем из них развивается меланома. Поэтому неслучайно, что с точки зрения Унна, меланома кожи могла развиваться только из интурадермального невуса.

Уже после открытия меланоцитов некоторые исследователи несколько видоизменили и развили теорию Унна (Allen, Spitz, 1953; Горделадзе, 1969а, 1973б). С их точки зрения, в базальном слое эпидермиса имеет место направленная перестройка эпидермоцитов и их превращение в меланоциты с последующей миграцией последних в дерму.

По мнению А. С. Горделадзе и А. М. Кононенко (1983), меланоцитарно- кератиноцитарные комплексы в эпидермисе следует рассматривать не как систему передачи меланина от меланоцита в эпидермоцит, а как процесс превращения последнего в первый. Даже при электронной микроскопии не всегда удается отличить меланоцит от кератиноцита, а в условиях опухолевого роста нередко обнаруживаются клетки, сочетающие в себе черты эпителия и меланоцита (Klug, 1972). Наблюдения Горделадзе и Кононенко (1983) показывают, что эпителиальные клетки эпидермиса вокруг меланомы за пределами ее границ имеют значительно большие размеры и как бы гипертрофированы, т. е. находятся в сфере влияния опухоли.

Наконец, сторонники эпидермального генеза меланом кожи подчеркивают, что митозы в меланоцитах крайне редки, а усиление пигментации кожи связано не с увеличением числя меланопитод, а с активацией их функции (Szabo, 1959). Тем не менее, несмотря на свою неизбежную убыль в процессе жизни, количество меланоцитов при незначительных индивидуальных и региональных колебаниях характеризуется постоянством (Billingham, Medawar, 1953). Эти предпосылки, по мнению Пабо (Szabo, 1959), просто требуют допущения возможности трансформации клеток эпидермиса в меланоциты.

Однако на сегодняшний день против эпидермального генеза меланом кожи имеются существенные возражения. Очень кратко их можно суммировать следующим образом:

  1. При предполагаемом общем гистогенезе меланоцита и эпидермоцита пока не описано опухолей смешанной гистологической формы, как это наблюдается при неоплазмах другого гистогенеза.
  2. В меланомах кожи еще никому из исследователей не удалось обнаружить клеточную дифференцировку по типу процесса ороговения, который имеет место в нормальном эпидермисе человека.
  3. Известно, что клиническое течение опухолей кожи - плоскоклеточной карциномы и базалиомы, развивающихся из эпидермоцитов, в значительной степени отличается от такового при меланомах кожи.

Мезенхимальная теория. Также еще до открытия меланоцитов Рибберт в 1914 г. (Ribbert, 1914) попытался обосновать происхождение невусных клеток из клеток соединительной ткани кожи, которые он называл хроматофорами. Описывая эти клетки, автор отмечал наличие у них отростков, допуская, что они сами синтезируют меланин и снабжают пигментом эпителий кожи. По мнению Рибберта, невус состоит из недифференцированных хроматофоров, которые могут превращаться в меланому. Однако несколько позже выяснилось, что автор, очевидно, ошибочно принимал за клетки соединительной ткани дермальные меланоциты и гистиоциты. Последние, как известно, могут фагоцитировать пигмент. В свое время представления Рибберта о гистогенезе меланом кожи поддерживались некоторыми специалистами, но сегодня эта теория имеет лишь историческое значение.

Нейроэктодермальная теория. Положение о том, что тканевое происхождение меланом кожи связано с невральными элементами, в настоящее время получило наибольшее признание. Нейрогенная теория поддерживается большинством ученых как в нашей стране, так и за рубежом.

Нейроэктодермальная теория гистогенеза меланом кожи активно разрабатывается уже в течение почти 100 лет. Несмотря на то что осно-воположниками ее принято считать Солдана (Soldan, 1899) и Массона (Masson, 1926), эта теория является результатом усилий многих ученых.

В настоящее время считается, что меланобласты возникают в невральном гребешке в эмбриональном периоде жизни и в последующем мигрируют в эпидермис. Известно, что миграция меланобластов в эпидермис завершается к 4-5-му месяцу беременности (Szabo, 1959). Не исключается и незавершенная миграция с задержкой меланобластов в дерме.

Сегодня получено достаточное число доказательств в поддержку нейроэктодермальной теории. В основном их можно свести к следующему:

  1. В 1947 г. посредством эмбриологических исследований Роулес (Rawles, 1947 (цит. по: Горделадзе, 19736)) экспериментально доказал, что у птиц и амфибий меланоциты происходят из клеток неврального гребешка. В дальнейшем это положение было подтверждено Билликдхолном и Медавером (Billingham, Medawar, 1953).
  2. В культивируемых тканевых культурах меланом in vitro клетки демонстрируют все переходы от неправильно полигональных и вере-тенообразных к звездчатым, к клеткам с тонкими, длинными отростками, напоминающими аксон (Хлопин, Цимбал, 1934; Мармур, 1963; Святухин, Маленкова, 1974; Святухин, Ковалева, 1976).
  3. Цушида с соавт. (Tsuchida et al., 1987) изучал количественное содержание ганглиозидов в меланоме человека. Как известно, ганглиозиды являются соединениями, присутствующими в мембранах различных клеток. Наивысшую их концентрацию обычно обнаруживают в клетках нервной ткани. По данным этих авторов, меланома содержит относительно большие по сравнению с другими тканями концентрации ганглиозидов, что подтверждает ее невральный генез.
  4. На основании проведенных экспериментов на мышах был выделен так называемый „нервный фактор роста” (НФР) меланом (Fabricant et al., 1977). Данное вещество оказалось белком с молекулярным весом 13 000 ед. Выяснилось, что клетки меланомы имеют рецепторы к НФР. Кроме того, этот белок накапливается в симпатических ганглиях, что является еще одним подтверждением невральной теории возникновения меланоцитов. Авторы не исключают, что клетки меланомы могут сами вырабатывать НФР и под воздействием последнего лучше выживают и метастазируют.
  5. В 1971 г. была описана так называемая десмопластическая меланома кожи, что впоследствии было подтверждено многими исследователями (Conley et al., 1971). Оказалось, что такие меланомы встречаются (локализуются) в проекции нервных стволов и на лице вокруг рта. По мнению авторов, не исключено их невральное происхождение. Миори с соавт. (Miori et al., 1992) выявил у больной 63 лет десмопластическую меланому кожи, клетки которой имели веретенообразную форму и инфильтрировали близлежащие миелинизированные нервные волокна. Также было описано, что первичные меланомы кожи и их метастазы могут располагаться по ходу наиболее крупных подкожных нервов (Olsen, 1966). Наконец, Шилдсом с соавт. (Shields et al., 1987) отмечено распространение меланомы кожи носа в орбиту по ходу нервов.
  6. Нервные и пигментные клетки могут демонстрировать одинаковую реакцию на фармакологические препараты и гормоны (Burgers (цит. по: Нивинская, 1970)).
  7. Клинически отмечена относительно малая чувствительность меланом кожи к лучевым терапевтическим воздействиям, что характерно для большинства опухолей из нервной ткани.
  8. Имеются данные о том, что меланома кожи достаточно часто метастазирует в ЦНС. Метастазы меланомы кожи в головном мозгу наблюдаются у 20-30 % больных (Sanchez, Robinson, 1993). У большинства пациентов с наличием генерализованной формы меланомы кожи имеются метастазы в головном мозгу (Munoz et al., 1993).
  9. Согласно наблюдениям Фидлера (Fidler, 1977, 1978), у пациентов в метастазах меланомы могут определяться нейросаркоматозные признаки, которые отсутствуют в первичной опухоли. Описана метастазирующая эпителиоидноклеточная меланома (IV уровень инвазии по Кларку), в метастазах которой определялась опухоль типа нейросаркомы (Aggrey et al., 1986).
  10. Исследованиями Шанина (1959) было выявлено значительное увеличение сети нервных волокон периферической нервной системы в невусах и меланомах, что подтвердило более ранние исследования Массона (Masson, 1926).
  11. Наконец, можно считать реальным тот факт, что меланобласт в процессе эмбриогенеза проходит свой путь от неврального гребешка до кожи, так как подобный процесс происходит со шванновскими клетками оболочек периферических нервов.

Наши наблюдения, касающиеся морфологического строения и клинического течения меланом кожи, приводимые в соответствующих разделах настоящей работы, полностью согласуются с нейроэктодермальной теорией их генеза. Поэтому здесь и далее меланома кожи рассматривается нами как опухоль неврального генеза.

Немаловажным представляется нам вопрос и о клеточном про-исхождении меланом кожи. Паулем (Paul, 1984) использован метод формалининдуцированной флюоресценции для выяснения гистогенеза пигментных образований. По данным этого автора, все меланомы кожи происходят из одной и той же стволовой клетки - дендритсодержащего меланоцита эпидермиса, так как у опухолевых клеток выявлены хорошо выраженные отростки.

Однако наблюдаемые нами морфологические аспекты и особенности клинического течения меланом кожи не позволяют согласиться с такой точкой зрения. Не случайно сегодня большинство ученых придерживаются мнения о двойственном происхождении меланом кожи - из меланоцитов, а также из невусных клеток (невоцитов) (Mishima. 1965, 1967; Blessing, Al-Nafussi, 1992). На основании этою факта Рампен (Rampen, 1988) считает возможным выделять меланоцитарную и невоцитарную меланому кожи. По мнению К. П. Ганиной и Л. А. Налескиной (1991), меланома кожи происходит из меланоцитов эпидермиса и пигментных клеток дермы.

В 1969 г. сотрудницей нашего института Г.А. Блиновой было выдвинуто и морфологически обосновано положение о том, что все меланомы кожи гистогенетически разделяются на эпидермодермальные и интрадермальные, возникающие соответственно из меланоцитов эпидермиса и меланоцитов, лежащих в дерме. По мнению автора, все опухоли, исходящие из пограничных эпидермальных меланобластов, при наличии пролиферации последних не только над самой опухолью, но и вокруг нее считаются эпидермодермальными. Для интрадермальных меланом характерно отсутствие участия эпидермальных меланобластов в образовании опухоли, рост ее по направлению к эпидермису, в результате чего последний сдавливается, истончается и даже атрофируется; в некоторых случаях между опухолью и эпидермисом имеется полоска интактной соединительной ткани. В формировании интрадермального типа меланом кожи большую роль играет предшествующий невус, т.е. невопиты. Г.А. Блинова считает, что имеет место различное клиническое течение эпидермодермальных и интрадермальных меланом кожи.

Наконец, прямым подтверждением возможности существования невоцитарной меланомы является факт выделения большинством морфологов так называемою невоклеточного варианта меланом кожи с наличием мелких, округлых клеток, напоминающих невусные (невоциты). Имеются сведения о том, что именно этот клеточный вариант опухоли является наиболее злокачественным (Агамова и др., 1972).

Наши собственные исследования подтверждают целесообразность выделения меланоцитарных и невоцитарных (невоидных) меланом кожи, хотя морфологически имеют место и смешанные их варианты. Очевидно, что термины „меланоцитарная” и „эпидермодермальная” меланомы, с одной стороны, и „невоцитарная” и „интрадермальная” - с другой, являются синонимами. При анализе влияния гистогенетического типа первичной меланомы кожи на клиническое течение заболевания нами получены следующие данные. Так, первичные опухоли эпидермального типа выявлены у 246 больных. Из них 5 и более лет после лечения прожили 179 (72.8 ±2.8 %). Напротив, результаты 5-летней выживаемости больных с интрадермальным гистогенетическим типом меланомы составили только 57.6±5.4% (49 из 85). X2 = 16.66; Р < 0.01. Таким образом, прогноз заболевания оказался статистически достоверно лучше при наличии у пациентов эпидермодермальных опухолей.

Невоклеточный вариант первичной меланомы кожи был выявлен нами у 39(3.8%) больных из 1035. Отмечена тенденция плохого прогноза заболевания у этих пациентов; только 60 % из них прожили после лечения 5 и более лет.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что гистогенетический тип первичной опухоли является важным прогностическим фактором у больных меланомой кожи, а его идентификация при морфологическом исследовании является весьма рациональной.

Атлас

Меланома кожи часть I

Меланома кожи часть II

Сборник гл. III, VIII

Специальность 14.00.14

Статьи

Наука

Галерея

ЗАПИСАТЬСЯ НА ПРИЕМ