Анисимов Валентин Вадимович

доктор медицинских наук
хирург-онколог высшей категории
Онколог, хирург-онколог Анисимов Валентин Вадимович

Метастазы меланомы без клинически определяемой первичной опухоли

Авторы: В.Ш.Рзаева, Г.И.Гафтон, В.В.Анисимов, М.Ю.Мяснянкин, Ю.В.Семилетова, И.Г.Гафтон

ФБГУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РФ, Санкт-Петербург

Сибирский онкологический журнал

Меланома кожи представляет собой злокачественную опухоль, возникающую в результате неопластической трансформации меланобластов, меланоцитов и невусных клеток, являясь первым локальным проявлением общего неопластического заболевания всей меланоцитарной системы организма человека [1]. Известно, что меланома может локализоваться не только в коже, но и в других органах и тканях. По данным ряда авторов меланома поражает кожу приблизительно в 87 % наблюдений, сосудистую оболочку глаза - в 7%, а также слизистые оболочки носа, ротоглотки, пищевода, вульвы, влагалища, нижнеампулярного отдела прямой кишки, мочевого пузыря и уретры [2, 3].

У некоторых больных меланомой ее первое клиническое проявление может выражаться возникновением метастазов в лимфатических узлах, в мягких тканях или во внутренних органах. Несмотря на тщательное клиническое обследование этих пациентов или даже данные аутопсии, выявить у них первичную опухоль не удается. В онкологической практике такая клиническая форма заболевания получила название метастазов меланомы без наличия клинически определяемой первичной опухоли (ММБПО).

Возникновение у больных метастазов без клинически определяемой первичной злокачественной опухоли не является клинической особенностью, характерной только для меланом. Частота случаев, когда онкологическое заболевание диагностируется по наличию метастазов, а локализация первичной опухоли даже при тщательном патологоанатомическом исследовании остается неизвестной, составляет от 3 до 15 % случаев от всех онкологических заболеваний [4, 5, 6, 7, 8]. Причем гистологически в пораженных метастазами лимфатических узлах в 50-80 % обнаруживаются клетки плоскоклеточного рака, в 20-40 % - клетки аденокарциномы и в 10-15% - меланомы.

Возникновение метастазов меланомы без клинически определяемой первичной опухоли патогенетически может быть обусловлено исчезновением первичной меланомы кожи в процессе ее травматизации или полного разрушения, спонтанной регрессии и беспигментного варианта течения. По данным ряда авторов, клинические и гистологические проявления частичной спонтанной регрессии наблюдаются у 10-56 % больных первичной меланомой кожи. Полная спонтанная регрессия первичной опухоли у больных меланомой кожи представляет собой казуистику и встречается в 0.3 % наблюдений [9, 10].

Также по литературным данным причинами отсутствия первичной опухоли являются невозможность визуально дифференцировать первичную опухоль от доброкачественных пигментных невусов, локализация ее в глубоких слоях кожи, а также во внутренних органах и в лимфатических узлах в результате дисонтогенеза или захвата меланоцитов лимфатическими узлами в течение жизни человека [3, 4].

Пациенты с ММБПО являются небольшой составной частью больных меланомой. Она составляет приблизительно от 1% до 8% от всех случаев меланомы и до 12,6% среди всех случаев метастазов рака без клинически определяемой первичной опухоли [10, 11, 12].

Впервые термин «метастаз рака без клинически определяемой первичной опухоли/ metastasis cancer of unknown primary tumor» был предложен в 1963 году Das Gupta и коллегами при проведении широкого исследования группы пациентов с метастазами меланомы неизвестной первичной опухоли [13].

В настоящее время в литературе можно встретить целый ряд терминов, обозначающих «метастаз рака без клинически определяемой первичной опухоли» (син.: «метастаз рака с неизвестным первичным очагом», «метастаз рака из не выявленного первичного очага», «cancer of unknown primary», «tumor of unknown primary», «unknown primary origin», «оссult primary» и другие), смысл которых в разных публикациях может существенно изменяться в зависимости от использованных методов обследования больных [3, 4, 6, 13].

Мы, как и большинство авторов, под метастазами меланомы без клинически определяемой первичной опухоли подразумеваем те случаи, когда первичная меланома остается невыявленой как при первичном обследовании пациента, так и в течение всего его лечения.

Для научного обоснования оптимальной стратегии диагностики и лечения ММБПО необходимы рандомизированные исследования, которые в силу специфики этой патологии до сих пор не проводились, однако к определенным выводам все же можно прийти на основе анализа немногочисленных публикаций.

У пациентов с ММБПО, при обращении, могут иметь место как метастазы в лимфатических узлах, так и метастазы во внутренние органы. По некоторым наблюдениям до 75 % больных метастазы локализовались более чем в 5 органах [3, 14, 15].

По данным литературы наиболее частым является метастазирование в периферические лимфатические узлы. Метастатическому поражению подвержены любые группы лимфатических узлов. Однако авторы отмечают, что у таких больных чаще поражаются подмышечные лимфатические узлы (25,3%), в 1 случае отмечено двустороннее поражение. Лимфоузлы шеи поражались в 29,4% случаев, в 1 наблюдении двустороннее поражение; в 2,9% случаев – лимфоузлы шеи; в 14,7% – паховой области, в 8,8% – пахово-подвздошной области, в 8,8% – поражение более двух коллекторов лимфатических узлов. В 69,1% случаев отмечено множественное поражение лимфатических узлов, а в 17% случаев имелись висцеральные метастазы. Исследователям удалось установить, что ММБПО в 2,5-3 раза чаще встречаются у мужчин (64,7%), нежели чем у женщин (35,3%). Возраст больных составлял от 17 до 79 лет, в среднем 42,3 года. Продолжительность анамнеза составляла от 1 месяца до 3 лет, в среднем 5,1 месяцев [7, 12,16,17,18].

При анализе анамнетических данных отмечено, что у 42,9% больных на коже имелись различные пигментные образования. Из них у 11,8% больных отмечено травматическое повреждение пигментного образования с последующей спонтанной регрессией опухоли, а у 14,7% – спонтанная регрессия без травматического повреждения. В 11,8% случаях при поступлении в клинику на коже имелся депигментированный участок от 0,2 до 1,5 см в диаметре, у 3,3% больных – рубец после травмы пигментного образования. Таким образом, все пациенты с ММБПО могут быть условно разделены на две группы. Первая группа представлена больными с первичной меланомой, которая по своим размерам, скрытой локализации и метаболической активности находится вне пределах диагностических возможностей и поэтому не может быть обнаружена. Ко второй группе относятся больные со спонтанно регрессированной или механически разрушенной и к моменту наблюдения полностью отсутствующей первичной меланомой. По данным ряда авторов [3, 4, 19] частичная или полная самопроизвольная регрессия первичной меланомы может иметь место в 15 % случаев. Время от спонтанной регрессии пигментных образований кожи до появления увеличенных лимфатических узлов составило от 1 года до 17 лет, в среднем 3 года [16].

В свое время физикальное обследование являлось основным и единственным методом в поиске первичной меланомы. Но, к сожалению, на сегодняшний день, такое обследование является недостаточным в связи с возможными микроскопическими размерами первичной меланомы [1]. Учитывая тот факт, что меланома относится к категории нейроэктодермальных опухолей и часто располагается не только на коже верхних и нижних конечностей, туловища и головы, а так же встречается на сосудистой оболочке глаза и слизистых оболочках внутренних органов, пациенты с ММБПО наряду с осмотром кожных покровов, обязательно должны быть подвергнуты тщательному клиническому обследованию слизистых оболочек и внутренних органов. [3, 12]. Еще в 1963 году Das Gupta предложил включить в медицинские осмотры пациентам с ММБПО офтальмоскопию и осмотр аногенитальной области.

Усовершенствование методов ультразвуковой и эндоскопической диагностики, появление компьютерной (КТ), магнитно-резонансной (МРТ) и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) предоставило целый ряд новых возможностей для визуализации новообразований и выявления скрытых опухолей. В литературе встречаются оценки эффективности совместного применения КТ и МРТ, а также ПЭТ и КТ в диагностике пациентов с ММБПО [20, 21]. Чувствительность совместного применения этих методов составляет 71%, специфичность - 73% и точность - 72%. Однако установить локализацию первичной опухоли удается далеко не во всех случаях. Многие авторы [22, 23, 24, 25, 26] сообщают, что до трети пациентов получают лечение по поводу метастазов меланомы без клинически определяемой первичной опухоли после всестороннего клинического обследования, панэндоскопии, КТ или МРТ мягких тканей и ПЭТ.

Выполнение тонкоигольной аспирационной (ТАБ), инцизионной, эксцизионной или трепан-биопсии пораженного лимфатического узла является необходимой процедурой для морфологической верификации диагноза при метастазах рака без клинически определяемой первичной опухоли в ряде специализированных учреждений является стандартным этапом обследования больных.

Цитологическое исследование пунктата измененного лимфатического узла, по некоторым данным, более чем в 65,7% случаев подтверждает опухолевый процесс [27]. Наиболее рациональным является выполнение трепан-биопсии под ультразвуковым контролем, что повышает вероятность получения информативного материала для морфологического исследования [28].

Другой перспективной возможностью использования биопсийного материала является выполнение иммуногистохимического и молекулярно-генетического анализа [26, 29, 30].

Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) прочно вошло в клиническую практику при различных онкологических заболеваниях и является определяющим для верификации процесса, дифференциальной диагностики и определения тактики дальнейшего лечения и прогноза.

В настоящее время определена следующая иммуногистохимическая картина при метастазах меланомы: характерным является экспрессия Vimentin, protein S100(A4) в опухолевых клетках, а также наличие специфических меланоцитарных маркеров: PanMelanoma (Cocktail, of HMB-45, Mart-1 and Tyrosinasа), Мelan-A (A103), Melanosomа (HMB45), MITF-M (microphthalmia transcription factor Melan-A), Tyrosinasa (Tyrosinasа-related proteins 1 and 2), в 3–10 % может наблюдаться экспрессия PanCK(AE1/AE3). К прогностическим маркерам меланомы относятся p53, Ki67, белки теплового шока, bcl 2, VLA-, a-v/b-3 интегрины, CD 26, NM 23, E-кадгерин, циклин D1, циклин D3, p16INK-4a, фактор VIII, CD 31, CD 34, подопланин, С-kit [31, 32].

Молекулярно-генетическое исследование - флуоресцентная in situ гибридизация (FISH) с определением состояния генов RREB1(6p25), MYB(6q23), CCND1(11q13), CEP6 устанавливает генетические нарушения, позволяет улучшить диагностику меланоцитарных поражений кожи, установить предмеланомные процессы (невусы с пограничными диспластическими изменениями), а также проводить дифференциальный диагноз между меланомой и немеланоцитарными новообразованиями.

Для меланомы характерны следующие параметры: среднее количество гена CCND1 на ядро ≥2,5; процент ядер с «ненормальным» количеством гена RREB1 (т.е. ядра с сигналами RREB1 более или менее 2) ≥63 %; процент ядер с потерей гена MYB относительно CEP6 ≥31 %; среднее количество гена MYB на ядро ≥2,5. Генетические нарушения присутствуют как на ранней стадии формирования опухоли (фаза радиального роста), так и на более поздней (фаза вертикального роста). При этом степень выраженности этих нарушений не зависит от фазы развития опухоли. Помимо этого, отмечено существование меланом с преобладающим типом нарушений: с амплификацией или с делецией исследуемых генов. Также было установлено, что в наибольшей степени (в 72,1 %) подвержен аберрациям ген RREB1. Не менее чем у 50 % больных меланомой обнаруживаются мутации гена BRAF V600E, NRAS, C-KIT, которые играют важную роль для дальнейшей тактики лечения [26, 31, 32].

Таким образом, можно прийти к заключению, что иммуногистохимический и молекулярно-генетические анализы представляются перспективными и требуют включения их в стандарты диагностики ММБПО.

Следует отметить, что в настоящее время в литературе проблема ММБПО мало освещена. Не существует единого мнения относительно методов хирургического и/или комбинированного лечения метастазов, включая системную лекарственную терапию [3, 12, 14, 16]. А отдаленные результаты лечения таких больных нельзя признать удовлетворительными

Тактика лечения пациентов с ММБПО предусматривает, в первую очередь, определение первичной опухоли и устранение ее и метастатического очага хирургическим путем вне зависимости от статуса первичной опухоли, с последующей морфологической верификацией и уточнением уровня дифференцировки опухоли и ее метастатической активности.

Объем лимфатических диссекций при метастазах в регионарный коллектор принципиально остается тем же, что и при опухолях установленной локализации.

Из данных анализа, проведенного в 2011 году Зинченко С.В. известно, что только 19 пациентам хирургическое лечение было дополнено иммунотерапией (3 млн. ЕД через день не менее 6 мес.). Пациентам, имевшим органное распространение метастазов, была проведена монохимиотерапия дакарбазином 2-6 курсов.

Средняя продолжительность жизни пациентов, получивших только хирургическое лечение, составила 27,7±5,1 (17,6-37,8). У пациентов, чье лечение было дополнено химиотерапией (иммунотерапией) - 32,8±5,8 (21,5-44,2). Общий показатель средней продолжительности жизни пациентов с метастазами меланомы без выявленного первичного очага составил 27,0±3,8 (19,6-34,3).

По данным ряда авторов [33] при медиане наблюдения в 7,7 лет, результаты 5-летней и 10-летней общей выживаемости составили 55% и 44%, соответственно.

Результаты зарубежных исследований свидетельствуют о том, что ситуация значительно улучшилась за последние 5 лет после внедрения в клиническую практику современных высокоэффективных препаратов. В 2011 году в результате клинических исследований FDA был утвержден вемурафениб – селективный ингибитор BR5d11AF-киназы (при мутации BRAFV600E), а в 2013 г. – дабрафениб (также ингибитор BRAF-киназы) и траметиниб (MEK ингибитор). Препараты обладают высокой эффективностью, но эффекты в большинстве случаев кратковременны [34, 35, 36].

Данные доклинического исследования показали возможность использования антител, которые блокируют PD-1 (Programmed cell death 1) и PD-L1 (Programmed death-ligand 1), для лечения различных опухолей [37, 38]. В настоящее время зарегистрированы или проходят клинические исследования несколько препаратов, блокирующих PD-1 или рецептор PD-L1: Pembrolizumab (MK-3475) IgG4 генно-инженерные антитела, Nivolumab (MDX1106, BMS-936558) IgG4 человеческие антитела, Pidilizumab (CT-011) IgG1 гуманизированные антитела, PD-L1 BMS935559 (MDX-1105) IgG4 человеческие антитела, MPDL3280A IgG1 генно-инженерные человеческие антитела, MEDI4736 IgG1 генно-инженерные человеческие антитела, MSB0010718C IgG1 человеческие антитела [39, 40].

Возможно, что разрабатываемые в настоящее время более специфические иммунотерапевтические подходы (вакцинотерапия, генная терапия) позволят улучшить результаты и таким образом перевести диссеминированную меланому из разряда резистентных опухолей в чувствительные [41].

Но остаются неоднозначными суждения в отношении прогноза при метастазах меланомы без клинически определяемой первичной опухоли [42]. Наиболее часто в качестве прогностических факторов рассматриваются спонтанная регрессия, число пораженных лимфатических коллекторов, число пораженных лимфатических узлов в пределах одного коллектора, размеры метастазов, возраст больных.

Следует отметить, что даже полный регресс первичной меланомы не связан с каким-либо улучшением прогноза заболевания. В европейских исследованиях описаны наблюдения, когда метастазы возникали спустя 10 лет и более после самопроизвольной регрессии первичной меланомы кожи [19].

Рядом авторов отмечено, что у пациентов, переживших 5-летний срок наблюдения, имело место изолированное поражение метастазами только одного лимфатического коллектора. Всем этим больным было проведено хирургическое лечение, дополненное системной полихимиотерапией. У таких пациентов прогноз заболевания не отличается от такового у больных III стадии заболевания с наличием первичной опухоли. Неблагоприятный прогноз заболевания отмечен при поражении метастазами шейных лимфатических узлов; ни один из пациентов не пережил 5-летний срок наблюдения [3, 16, 43].

Возраст 50 лет и старше, мужской пол и III стадия заболевания были определены как неблагоприятные прогностические факторы [5, 44, 45].

Нельзя оставить без внимания тот факт, что в исследовании, проведенном в США Samadder N.J. и коллегами в 2015 году, представлены случаи наследственной предрасположенности к развитию метастазов меланомы без клинически определяемой первичной опухоли. Их частота составила (ОР 1,28 [95% ДИ 1,01-1,62]) среди 4160 больных с метастазами без клинически определяемой первичной опухоли [18].

Вышеприведенные данные свидетельствуют о том, что проблема метастазов меланомы без клинически определяемой первичной опухоли остается весьма малоизученой. Литературные данные немногочисленны и иногда даже противоречивы. Поэтому необходимы дальнейшие проспективные исследования особенностей клинического течения, разработка оптимального алгоритма диагностики, а также анализ результатов лечения больных с ММБПО.

Атлас

Меланома кожи часть I

Меланома кожи часть II

Сборник гл. III, VIII

Специальность 14.00.14

Статьи

Наука

Галерея

ЗАПИСАТЬСЯ НА ПРИЕМ