Анисимов Валентин Вадимович

доктор медицинских наук
хирург-онколог высшей категории
Онколог, хирург-онколог Анисимов Валентин Вадимович

Сравнительная оценка хирургических подходов к лечению больных меланомой кожи

Вопросы онкологии, 2015, 2

Авторы: Анисимов В. В., Семилетова Ю. В., Гафтон Г. И., Лемехов В. Г., Мяснянкин М. Ю., Гафтон И. Г.

Резюме:

В последние годы наблюдается стремительный рост заболеваемости населения меланомой кожи. В связи с наличием у пациентов большого количества подозрительных на меланому различных пигментных образований, требующих дифференциальной диагностики, актуальным является вопрос эксцизионной биопсии у данной группы больных. В данном обзоре широко освещены подходы к радикальному хирургическому лечению больных меланомой кожи. Подробно изложены результаты исследований зарубежных специалистов, по влиянию эксцизионной и инцизионной биопсии на показатели общей и безрецидивной выживаемости больных. На большом репрезентативном материале (1126 пациентов) широко отражены результаты собственного исследования по оценке влияния различных хирургических подходов к лечению больных меланомой кожи. В настоящее время авторы не могут рекомендовать в онкологическую практику выполнение эксцизионной биопсии больным первичной меланомой кожи. Очевидно, для окончательного разрешения данной проблемы необходимо проведение многоцентрового рандомизированного исследования.

In recent years there has been rapid growth in the incidence of melanoma population. Due to the large number of patients suspicious for melanoma various pigmented lesions requiring differential diagnosis pressing issue excisional biopsy in this group of patients. This review covered extensively approaches to radical surgical treatment of patients with melanoma. Detailed results of the studies of foreign experts on the impact of excisional and incisional biopsy rates of overall and diseasefree survival of patients. On a large representative material (1,126 patients) are widely reflected the results of our studies to assess the effect of different surgical approaches to the treatment of patients with melanoma. At present, the authors can not recommend in oncological practice perform excisional biopsy of patients with primary melanoma of the skin. Obviously, for a final resolution of this problem is necessary to conduct a multicenter randomized trial.

Ключевые слова: Меланома, хирургическое лечение, биопсия.

Современные эпидемиологические исследования четко фиксируют стремительный рост заболеваемости населения меланомой кожи в различных странах, в том числе и в России. [2, 22] Например, в Словении ожидается двукратное увеличение числа заболевших в 2015 году в сравнении с 2000 годом. [16] За последнюю декаду во всех регионах мира показатели заболеваемости меланомой кожи среди белого населения нарастают быстрее по сравнению с любыми опухолями другого гистогенеза. [18] Ежегодный прирост заболеваемости составляет 37 %. Одним из основных показателей, определяющих позитивный прогноз у больных меланомой кожи, является ранняя, своевременная диагностика. Так, в 2006 году в 64,9% случаях меланома кожи была диагностирована на 12 стадиях заболевания, в 21,3% на 3 стадии, в 10,5% на 4 стадии. В 3,3% не была установлена стадия заболевания. [2] Несмотря на то, что меланома кожи в структуре всех опухолевых заболеваний кожи составляет только 5%, на ее долю приходится до 80% летальных исходов среди пациентов с опухолями кожи. [4, 21]

Золотым стандартом» лечения меланомы кожи продолжает оставаться хирургическое вмешательство, в результате чего стойкое излечение может быть достигнуто у 7080% больных. [3]

Несмотря на то, что с момента первого иссечения меланомы кожи прошло более 140 лет, до настоящего времени нет единого мнения об адекватных границах иссечения первичной меланомы кожи. Многие годы оптимальным для всех форм меланом (исключая лицо) считалось иссечение с захватом 3 см дистально и 5 см проксимально нормальной кожи от видимых границ первичной опухоли. Однако в дальнейшем оказалось, что даже сверхрадикальное иссечение меланомы кожи не сводит к нулю число местных рецидивов и регионарных метастазов. [1] В 1980г. в рамках программы Меланомной группы ВОЗ (протокол № 10) с участием Онкологического центра им. Н. Н. Блохина РАМН и НИИ онкологии имени Н. Н. Петрова Минздрава РФ было проведено рандомизированное многоцентровое исследование по оценке возможности экономного, отступя 1 см. от края опухоли, иссечения меланомы кожи толщиной менее 2мм по Бреслоу. Результаты этого исследования опубликовали U. Veronesi, N. Cascinelli. [20] В последующие годы было проведено еще несколько рандомизированных исследований с аналогичными результатами. На основании проведенных исследований в M. D. Anderson и Mottitt Cancer Centers [6] были предложены рекомендации по индивидуализации границ захвата кожи в зависимости от толщины меланомы кожи. Анализ данных литературы позволяет заключить, что сегодня хирургическое лечение первичной меланомы кожи должно выполняться на основании следующих принципов (исключая лицо).

Иссечение первичной опухоли должно быть выполнено под наркозом. Местная инфильтрационная анестезия может быть использована только при высоком операционном риске, то есть в случае наличии у пациента серьёзной сопутствующей соматической патологии. Разрез кожи должен быть выполнен по направлению к ближайшему регионарному лимфатическому коллектору. «Тонкая» первичная меланома кожи, визуально представляющая собой плоское пигментное пятно, не возвышающееся над уровнем окружающей кожи, может быть иссечена, отступя от её видимых границ 2 см с подкожной жировой клетчаткой и без мышечной фасции. Все «остальные» первичные меланомы кожи должны быть иссечены, отступя 23 см в дистальном направлении по отношению к регионарному лимфатическому коллектору и, соответственно, 4 5 см, в проксимальном направлении. Мышечная фасция включается в удаляемый препарат. После иссечения первичной меланомы кожи необходимо более широко использовать свободную кожную пластику.

За рубежом в последние годы стала широко применяться диагностическая биопсия пигментных образований кожи, клинически подозрительных на меланому. Целью данной процедуры является как морфологическая верификация диагноза, так и точное микростадирование самой меланомы. [10, 19]

Чаще всего рекомендуют выполнять эксцизионную (тотальную) биопсию, нежели чем инцизионную (частичную) под местной анестезией. В случае диагностирования меланомы кожи выполняется широкое иссечение последней.

Сегодня в мире проводится большое количество исследований по оценке показателей общей и безрецидивной выживаемости при выполнении различных видов биопсии меланомы кожи с последующим широким иссечением. Однако, имеет место большое количество разноречивых результатов.

Эпштейн и соавторы в исследовании получили более высокие показатели десятилетней выживаемости в группе больных, которым была выполнена биопсия (65%) по сравнению с больными, которым исходно было выполнено широкое иссечение первичной опухоли (56%). [8] Фицпатрик с соавторами получил 30% пятилетней выживаемости в группе с инцизионной биопсией в сравнении с 48 % в группе больных с эксцизионной биопсией. Однако в данном исследовании группы больных не были сопоставимыми по основным прогностическим факторам. [9] В другом исследовании были получены пятилетняя общая выживаемость 66% в эксцизионной группе, против 43% в инцизионной группе. Но также без унификации прогностических факторов. [12] В аналогичном исследовании других авторов было получено ухудшение прогноза заболевания у пациентов в случае инцизионной биопсии. Однако, в данное исследование было включено всего 14 пациентов, и оно имело ретроспективный характер. [17] По данным Griffiths с соавторами не было получено различий в результатах общей выживаемости, но при этом 7 из 19 пациентов после инцизионной биопсии были исключены из исследования изза утери гистологических данных. [11] Lederman с соавторами также не обнаружил различий между эксцизионной и инцизионной биопсиями, но при этом группы были сопоставимы только по критерию толщины опухоли по Бреслоу. [13] Lees с соавторами не получили ухудшение показателей безрецидивной и общей выживаемости больных меланомой кожи в зависимости от вида биопсии, однако 40% гистологического материала не подлежали оценке. [14] Austin и другие выявили значительное ухудшение результатов общей и безрецидивной выживаемости в инцизионной группе, но пациенты в последней были значительно старше.[15] В двух публикациях Bong и Martin не было найдено никакого негативного влияния инцизионной биопсии на показатели общей выживаемости больных меланомой кожи, но у первого автора группы пациентов не были полностью сопоставимы, а у второго средний срок наблюдения составил только 28 месяцев.[7, 15].

В работе Molenkamp с соавторами было исследовано влияние вида диагностической биопсии, при этом группы больных были сопоставимы по восьми основным прогностическим факторам, наличию положительного края резекции и продолжительностью периода наблюдения более 5 лет. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии влияния вида биопсии, а также наличия позитивного края резекции на показатели общей выживаемости больных. [16]

В одном из последних проспективных исследований в Словении было показано негативное влияние на возможность возникновения местного рецидива и общую выживаемость больных меланомой кожи после эксцизионной биопсии в случае положительного края резекции. Однако, по данным авторов после эксцизионной биопсии положительный край резекции оказался достаточно редким (3.6%). [23]

В течение последних лет в ФГБУ НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова было проведено ретроспективное исследование по изучению видов хирургических подходов на показатели общей и безрецидивной выживаемости больных первичной меланомой кожи.

Материалом для настоящего исследования послужили ретроспективные клиникоморфологические данные о 1126 больных с гистологически верифицированной меланомой кожи пролеченных за период с 1985 по 2010 годы. У 838 больных имела место первичная меланома кожи, и они составили контрольную группу. Всем им было выполнено широкое иссечение опухоли под общим обезболиванием в клинике ФГБУ НИИ онкологи им. Н.Н. Петрова. Судьба всех 838 больных была прослежена в сроки от 1 месяца до 18 лет. Остальным 288 пациентам первичная опухоль была нерадикально (экономно) иссечена амбулаторно, под местной инфильтрационной анестезией в различных лечебных учреждениях Петербурга и Ленинградской области. Очевидно, что такое экономное иссечение первичной опухоли можно рассматривать как эксцизионную её биопсию. Эти пациенты в различные сроки после нерадикального лечения были направлены или самостоятельно обратились в НИИ онкологи им. Н.Н. Петрова для консультации и лечения. Интервал времени с момента нерадикальной операции до обращения в Институт колебался от 2 –х недель до 20 лет. Причинами направления, а также обращения в Институт явились или факт наличия послеоперационной морфологической верификации меланомы, или прогрессирование опухолевого процесса, что выражалось в виде возникновения местных рецидивов и/или транзитных, регионарных, отдалённых метастазов.

У 245 (85, 1%) из 288 пациентов послеоперационные рубцы были широко иссечены, отступя от их видимых краёв не менее 2х см под наркозом. Причинами такой лечебной тактики явились наличие клинически определяемого местного рецидива в зоне послеоперационного рубца или профилактика его возникновения. У остальных 43(14,9%) больных послеоперационные рубцы не были иссечены. Причинами этого явились или наличие регионарных, а также отдалённых метастазов или длительный, более 5 лет, временной интервал с момента нерадикальной операции, когда возникновение местных рецидивов могло быть маловероятным. У 232х (80,6%) больных радикальные операции были выполнены в сроки до 1 года после нерадикального удаления первичной опухоли.

Морфологическая верификация меланомы была подтверждена в НИИ онкологии у всех нерадикально леченных (288) пациентов. К сожалению, вследствие ретроспективного характера исследования, отдаленные результаты лечения удалось собрать только у 179 из 288 пациентов.

Таким образом, всего удалось проследить отдаленные результаты у 1017 (838+179) больных.

Результаты

На первом этапе исследования были проанализированы показатели общей и безрецидивной выживаемости пациентов. Для этого, весь массив пациентов (1017) были разделены на три группы.

Первую, контрольную группу, составили 838 радикально оперированных больных с морфологически верифицированной меланомой кожи в НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова.

Ко второй опытной группе были отнесены 93 пациента, которым было выполнено нерадикальное иссечение меланомы кожи. Однако при гистологическом исследовании послеоперационных рубцов рецидивов не было выявлено. В результате клинического обследования метастазов также не было обнаружено.

Третья опытная группа составила 86 больных, которым также было выполнено нерадикальное иссечение меланомы кожи, однако к моменту поступления для последующего радикального лечения имелись местные рецидивы в послеоперационных рубцах и \ или метастазы.

Показатели общей выживаемости больных меланомой кожи в зависимости от объема хирургического лечения и наличия или отсутствия рецидива заболевания

Рис. 1 Показатели общей выживаемости больных меланомой кожи в зависимости от объема хирургического лечения и наличия или отсутствия рецидива заболевания (p<0,001).

Как следует из рисунка 1, достоверных различий в показателях общей выживаемости больных между первой и второй группами не выявлено (р>0.05). Таким образом, отсутствие рецидива заболевания является благоприятным прогностическим фактором для пациента. Напротив, выявлены статистически достоверные различия между первой и третьей, а также между второй и третьей группами. Так, медиана выживаемости в контрольной группе составила 15 лет, во второй – 11 лет, тогда как в третьей группе – 3 года. Таким образом, возникновение местного рецидива, а также метастазов после нерадикального лечения до начала радикального лечения, резко ухудшает прогноз заболевания. Аналогичная картина наблюдается и при оценке показателей общей выживаемости больных в зависимости от уровня инвазии по Кларку.

Показатели безрецидивной выживаемости больных меланомой кожи в зависимости от объема хирургического лечения

Рис. 2 Показатели безрецидивной выживаемости больных меланомой кожи в зависимости от объема хирургического лечения (p<0,001).

Далее, удалось сравнить показатели безрецидивной выживаемости пациентов контрольной группы и третьей группы. В последней интервал времени определялся с момента нерадикальной операции до возникновения рецидива и \ или метастаза. Как представлено на рисунке 2, статистически достоверно (p<0,001) хуже показатели в третьей группе. Медиана безрецидивной выживаемости пациентов контрольной группы составила 21 год, тогда как в третьей – 10 месяцев.

Целью второго этапа исследования явилось выявление различий между показателями выживаемости пациентов в зависимости от вида прогрессирования опухолевого процесса и объема хирургического лечения. Для этого мы выделили 5 групп пациентов. Исходной точкой отсчета для нерадикально леченых пациентов послужила дата последующей радикальной операции:

Первая группа – радикально оперированные больные с морфологически верифицированной меланомой кожи в НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова (контрольная группа838 пациентов).

Вторая группа – 86 пациентов, после нерадикального иссечения меланомы кожи, но без клинически и морфологически определяемых рецидива и\или метастазов на момент выполнения радикальной операции – широкого иссечения послеоперационного рубца.

Третья группа – 7 пациентов, которым выполнено нерадикальное иссечение меланомы кожи с отсутствием морфологически верифицированного рецидива в рубце и наличием клинически или морфологически определяемых метастазов на момент выполнения радикальной операции.

Четвертая группа – 24 пациента, которым выполнено нерадикальное иссечение меланомы кожи с наличием морфологически верифицированного рецидива в рубце, но отсутствием клинически или морфологически определяемых метастазов на момент выполнения радикальной операции – реэксцизии послеоперационного рубца.

Пятая группа – 62 пациента, которым выполнено нерадикальное иссечение меланомы кожи с наличием морфологически верифицированного рецидива в рубце, а также клинически или морфологически определяемых метастазов на момент выполнения радикальной операции.

Дизайн исследования

Результат лечения пациентов с меланомой кожи Показатели общей выживаемости больных меланомой кожи в зависимости от объема хирургического лечения

Рис. 3 Показатели общей выживаемости больных меланомой кожи в зависимости от объема хирургического лечения (p<0,001).

Как следует из рисунка 3, статистически достоверно имеют место наилучшие показатели общей выживаемости пациентов в контрольной и второй группах. Медиана общей выживаемости больных, составила в контрольной группе 13 лет, во второй группе – 12 лет, тогда как в 3 группе, больных с наличием процедива в рубце – 6 лет. А в 5 группе с наличием и процедива в рубце и метастатического поражения – 20 месяцев. При этом различий в показателях общей выживаемости, между первой и второй группами, не выявлено. Вероятно, это связано с большим объемом удаляемых тканей при нерадикальной операции во второй группе и последующего адекватного и своевременного широкого иссечения послеоперационного рубца.

Аналогичную картину мы можем проиллюстрировать рисунком 4, с оценкой показателей безрецидивной выживаемости больных в этих пяти группах.

Показатели безрецидивной выживаемости больных меланомой кожи в зависимости от вида хирургического лечения

Рис. 4 Показатели безрецидивной выживаемости больных меланомой кожи в зависимости от вида хирургического лечения (p<0,001).

Как следует из рисунка 4, статистически достоверно (p<0,001) имеют место лучшие показатели безрецидивной выживаемости пациентов в контрольной и второй группах. Пятилетняя безрецидивная выживаемость больных, составила в контрольной группе 63%, во второй группе – 60%, тогда как в 3 группе, больных с наличием процедива в рубце – 32%, в четвертой – 18%. А в 5 группе с наличием и процедива в рубце и метастатического поражения – 20%.

Исходя из вышеизложенного, казалось бы, можно сделать вывод о допустимости эксцизионной биопсии первичной меланомы кожи под местной анестезией в пределах здоровых тканей с последующей радикальной операцией. Однако, мы продолжили анализ данных и выявили статистически достоверные различия в показателях пострецидивной выживаемости пациентов в контрольной и второй (условно радикальной) группах. Как видно из рисунка 5, статистически достоверно (p<0,01) худшие результаты в показателях пострецидивной выживаемости после радикального лечения во второй группе. Показатели годичной пострецидивной выживаемости больных в контрольной группе составили 83%, а во второй группе – 61%. В контрольной группе показатели пятилетней пострецидивной выживаемости составили 70 %, тогда, как во второй – 56%, в третьей группе – 54%, в четвертой – 40%, а в пятой – 28%.

Показатели пострецидивной выживаемости после радикальной операции

Рис. 5. Показатели пострецидивной выживаемости после радикальной операции (p<0,001).

В заключении хотелось бы сделать следующие выводы:

  1. Отсутствие рецидива заболевания у нерадикально леченных больных первичной меланомой кожи до начала радикального лечения, является благоприятным прогностическим фактором.
  2. У нерадикально леченных больных даже при отсутствии процедива, местного рецидива и \или метастазов к моменту широкого иссечения послеоперационного рубца прогноз заболевания в целом ухудшается за счет снижения показателей пострецидивной выживаемости (p<0,001).
  3. Все пациенты, подвергшиеся нерадикальному хирургическому лечению первичной меланомы кожи нуждаются в последующем широком иссечении (отступя не менее 2.0 см) послеоперационного рубца под наркозом в наиболее ранние сроки.
  4. К сожалению, большая часть нерадикально леченых пациентов была лишена возможности получения последующего радикального лечения ввиду их не осведомленности об истинном диагнозе и вследствие этого не обращения к онкологам. Это было связано с невыполнением гистологического исследования амбулаторно удаленных кожных образований.

Заключение

В настоящее время мы не можем рекомендовать в онкологическую практику выполнение эксцизионной биопсии больным первичной меланомой кожи. Возможно, это может быть объяснено уже опубликованными нами данными о том, что средняя толщина первичных меланом кожи по Бреслоу у пациентов из Санкт –Петербурга и Ленинградской области составляет 5,4 мм. Такой показатель свидетельствует о наличии у больного активно метастазирующей и рецидивирующей опухоли. Очевидно, для окончательного разрешения данной проблемы необходимо проведение многоцентрового рандомизированного исследования.

Атлас

Меланома кожи часть I

Меланома кожи часть II

Сборник гл. III, VIII

Специальность 14.00.14

Статьи

Наука

Галерея

ЗАПИСАТЬСЯ НА ПРИЕМ