Анисимов Валентин Вадимович

доктор медицинских наук
хирург-онколог высшей категории
Онколог, хирург-онколог Анисимов Валентин Вадимович

Лечение больных первичной меланомой кожи. современное состояние проблемы

Авторы: Анисимов В. В., Вагнер Р. И. Семилетова Ю.В.

ФГУ «Научно-Исследовательский Институт онкологии имени Н.Н. Петрова» Росмедтехнологий (Директор д.м.н., профессор Беляев А. М.)

Современные эпидемиологические исследования четко фиксируют стремительный рост заболеваемости населения меланомой кожи в различных странах, в том числе и в России. В России в 2006 году среди больных с впервые выявленным диагнозом меланомы кожи пациенты с III-IV стадиями составили - 31,8%.  Несмотря на то, что меланома кожи в структуре всех опухолевых заболеваний кожи составляет только 5%, на ее долю приходится до 80% летальных исходов среди пациентов с опухолями кожи.

«Золотым стандартом» лечения меланомы кожи является хирургическое вмешательство, в результате чего стойкое излечение может быть достигнуто у 70-80% больных.  

Несмотря на то, что с момента первого иссечения меланомы кожи прошло более 140 лет, до настоящего времени нет единого мнения об адекватных границах иссечения первичной меланомы кожи. Многие годы оптимальным для всех форм меланом (исключая лицо) считалось иссечение с захватом 3 см дистально и 5 см проксимально нормальной кожи от видимых границ первичной опухоли. Однако в дальнейшем оказалось, что даже сверхрадикальное иссечение меланомы кожи не сводит к нулю число местных рецидивов и регионарных метастазов.  В 1980г. в рамках программы Меланомной группы ВОЗ (протокол № 10) с участием Онкологического центра им. Н. Н. Блохина РАМН и НИИ онкологии имени Н. Н. Петрова Минздрава РФ было проведено рандомизированное многоцентровое исследование по оценке возможности экономного, отступя 1 см от края опухоли, иссечения меланомы кожи толщиной менее 2мм по Бреслоу. Результаты этого исследования опубликовали U. Veronesi, N. Cascinelli.  В последующие годы было проведено еще несколько рандомизированных исследований с аналогичными результатами. На основании проведенных исследований в M. D. Anderson и Mottitt Cancer Centers  были предложены рекомендации по индивидуализации границ захвата кожи в зависимости от толщины меланомы кожи. Анализ данных литературы позволяет заключить, что сегодня хирургическое лечение первичной меланомы кожи должно выполняться на основании следующих принципов (исключая лицо).

Иссечение первичной опухоли должно быть выполнено под наркозом. Местная инфильтрационная анестезия может быть использована только при высоком операционном риске, то есть в случае наличии у пациента серьёзной сопутствующей соматической патологии. Разрез кожи должен быть выполнен по направлению к ближайшему регионарному лимфатическому коллектору. «Тонкая» первичная меланома кожи, визуально представляющая собой плоское пигментное пятно, не возвышающееся над уровнем окружающей кожи, может быть иссечена, отступя от её видимых границ 2 см с подкожной жировой клетчаткой и без мышечной фасции. Все «остальные» первичные меланомы кожи должны быть иссечены, отступя 2-3 см в дистальном направлении по отношению к регионарному лимфатическому коллектору и, соответственно, 4 - 5 см, в проксимальном направлении. Мышечная фасция включается в удаляемый препарат. После иссечения первичной меланомы кожи необходимо более широко использовать свободную кожную пластику.

В настоящее время при наличии местно распространенных первичных меланом кожи конечностей применяется изолированная регионарная перфузионная терапия мелфаланом и фактором некроза опухоли (TNF), причём, в некоторых странах Европы эта процедура является стандартным лечением. Как и другие локальные методы лечения, изолированная регионарная перфузионная терапия не влияет на частоту появления отдаленных метастазов, но предупреждает возникновение местных рецидивов меланомы кожи, увеличивает длительность ремиссии, помогает сохранить конечность более чем у 80 % больных. Данный метод позволяет применять цитотоксические дозы химиопрепаратов и цитокинов, воздействовать на зону регионарного метастазирования, дает возможность регионарного воздействия цитостатических агентов и гипертермии на пораженный орган. Однако недостатками метода является необходимость расширенного хирургического вмешательства, неполная изоляция перфузируемого региона, что обусловливает системную токсичность цитостатических препаратов, повреждающее их действие на здоровые ткани и отсутствие влияния на отдаленные метастазы. Учитывая выше сказанное, изолированная регионарная перфузионная терапия может быть использована только в учреждениях, имеющих опыт проведения подобного лечения.

До сих пор остаётся открытым один из самых актуальных вопросов в лечении меланомы кожи, а именно целесообразность выполнения пациентам профилактической регионарной лимфаденэктомии. Теоретическим обоснованием этой операции является вероятность того, что клинически не определяемые микрометастазы в лимфатических узлах могут стать источником диссеминации опухолевого процесса. Исследователи из University of Michigan Medical Center (США) считают, что клинически не увеличенные регионарные лимфоузлы могут содержать микроскопические метастазы у 30% больных первичной меланомой кожи. По данным R. Heller  при использовании в дополнение к рутинной окраске метода иммуногистохимического анализа частота выявляемых микрометастазов в лимфатических узлах увеличивалась на 22%. Balch C.M. с соавторами установили, что при одном и том же количественном поражении лимфоузлов преимущество в выживании имеют больные с субклиническими метастазами.  Хотя профилактическая лимфаденэктомия часто производится при рТ3, в нескольких проспективных рандомизированных исследованиях не удалось показать улучшения выживаемости для пациентов, перенесших такие операции при меланомах конечностей.

За последние десятилетия появилось значительное число работ, авторы которых утверждают, что профилактическое удаление регионарных лимфатических узлов у больных меланомой кожи вообще не влияет на прогноз заболевания.

Известно, что наличие метастазов первичной опухоли в регионарных лимфатических узлах является одним из самых прогностически неблагоприятным факторов. Синхронное регионарное метастазирование у пациентов прогностически хуже, чем метахронное.  Выявлена статистически достоверная высокая прямая корреляция между периодом времени после иссечения первичной опухоли до появления регионарных метастазов и результатами 5-летней выживаемости больных с момента удаления регионарных метастазов . В 1996 г. в США завершено проспективное исследование по изучению роли профилактической лимфаденэктомии у 742 больных (Inter-group Melanoma Surgical trial). Было показано, что профилактическая лимфаденэктомия достоверно улучшает выживаемость у отдельных подгрупп больных, однако авторы пока не рекомендуют данную операцию в качестве рутинного вмешательства.

В 2000 году В. В. Анисимов (НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова, г. СПб) при ретроспективном многофакторном анализе клинико-морфологических данных 524 больных первичной меланомой кожи выявил комплекс факторов риска регионарного метастазирования для различных анатомических локализаций первичных опухолей.

- Голова и шея: мужской пол, возраст 50-69 лет, локализация на коже шеи и височной области, IV и V уровни инвазии первичной опухоли в подлежащие ткани по Clark, толщина первичной опухоли более 3,0 мм по Breslow. Вероятность ожидаемого регионарного метастазирования при наличии у пациента двух и более факторов риска составляет 59,3 %.

- Верхние конечности: изъязвление эпидермиса над опухолью, V уровень инвазии по Clark, толщина опухоли более 4,0 мм по Breslow. Вероятность метастазирования при наличии у пациента всех трех факторов риска составляет 66,7 %.

- Туловище: мужской пол, возникновение первичной опухоли de novo, изъязвление эпидермиса над опухолью, III, IV и V уровни инвазии по Clark, толщина первичной опухоли более 2,0 мм по Breslow. Вероятность метастазирования в регионарные лимфатические узлы при наличии 3 и более факторов риска -58,2%.

- Нижние конечности: мужской пол, возраст 40-59 лет, локализация на коже стопы, IV и V уровни инвазии опухоли по Clark толщина опухоли более 3,0 мм по Breslow. Вероятность регионарного метастазирования при наличии у пациента трех и более факторов риска - 52,7 %.

В результате автору удалось доказать целесообразность выполнения профилактической регионарной лимфаденэктомии при наличии у пациентов сочетания факторов риска. Сотрудниками Челябинского областного онкологического диспансера была проведена работа по изучению влияния сроков проведения профилактической лимфаденэктомии на результаты лечения больных меланомой кожи.  Авторами были сделаны следующие интересные выводы:

1. Проведение превентивной лимфаденэктомии в сроки до 4-х недель после иссечения первичной меланомы кожи у пациентов со стадиями Т24 N0M0 не оказывает статистически значимого влияния на пятилетнюю общую и безрецидивную выживаемость по сравнению с пациентами, которым проводилось только широкое иссечение опухоли.

2. Проведение отсроченной профилактической лимфаденэктомии в сроки более 4-х недель после иссечения первичной опухоли у больных меланомой кожи туловища и конечностей Т24 N0M0 достоверно увеличивает пятилетнюю общую выживаемость по сравнению с пациентами, которым проводилось только широкое иссечение первичной опухоли. Эти две перспективные работы, несомненно, могут помочь клиницистам в выборе направления в лечении больных первичной меланомой кожи.

Для категории пациентов с первичной меланомой без клинических признаков метастазов в регионарные лимфоузлы, по данным Американского объединенного комитета по раку, самым важным прогностическим фактором признан статус сторожевого лимфоузла. За рубежом в настоящее время для решения этой задачи, судя по выступлениям на 5-м Международном конгрессе по меланоме, прошедшем в 2001 г. в Венеции , чаще используется методика биопсии "сторожевого" лимфатического узла (Sentinel Lymph Node - SLN), разработанная D. Morton et al. , и которая уже получила широкое распространение в мире, как стандартный метод диагностики микрометастатического поражения регионарных лимфоузлов.  Однако, данный метод с использованием радиофармпрепаратов, является весьма дорогостоящим и может быть применён только в крупных онкологических центрах, владеющих портативной гамма - камерой. Кроме того, данные литературы свидетельствуют о невысокой чувствительности биопсии « сторожевого» узла в диагностике регионарных метастазов у больных первичной меланомой кожи.

В настоящее время в ФГУ НИИ онкологии имени Н. Н. Петрова СПб, проводится интересная и перспективная работа по выявлению метастазов меланомы кожи в регионарных лимфоузлах при помощи ультрасонографии, дополненной цветным допплеровским картированием (ЦДК). Полученные данные позволили авторам сделать вывод о том, что сонография с использованием ЦДК может рассматриваться как альтернатива сентинельной биопсии регионарных лимфатических узлов у больных меланомой кожи, учитывая чувствительность и диагностическую эффективность метода ЦДК приближающуюся к 100 %. Эта неинвазивная методика позволит улучшить, а главное упростить диагностику регионарных метастазов.

В последние годы активно обсуждается вопрос применения фотодинамической терапии при первичных меланомах кожи. По данным исследования, проведенного в НИИ онкологии имени Н.Н. Петрова, результаты лечения первичных меланом кожи зависели от степени пигментации опухоли. Наличие пигмента в первичных меланомах кожи определяет значительное поглощение лазерного излучения меланином, обладающим мощным антиоксидантным действием, что свидетельствует о необходимости оптимизации параметров излучения и дозы фотосенсибилизатора при фотодинамической терапии и возможности комбинации фотодинамической терапии с последующей лазер-индуцированной гипертермией.

По данным Европейского общества медицинской онкологии (ЕSMO), до сих пор не решен вопрос, какой вид адъювантного лечения (лучевая, химио- или иммунотерапия) наиболее предпочтителен у больных меланомой кожи.

По нашим данным , у 46.9% больных первичной меланомой кожи к моменту начала лечения первичной опухоли уже имеют место клинически неопределяемые (скрытые) микрометастазы. Поэтому, определенная часть больных первичной меланомой кожи нуждается в системной адьювантной терапии.

При планировании адъювантного лечения в первую очередь необходимо правильно определить группу больных, нуждающихся в нём. Было сделано предположение, что наибольший эффект от профилактического лечения должен наблюдаться у больных с локальной или локорегионарной стадиями меланомы кожи, имеющих высокий риск развития отдаленных метастазов, состоящих из 106 - 108  опухолевых клеток. На более ранних этапах развития опухоли назначение адьювантной терапии не оправдано, поскольку риск побочных эффектов лечения может превысить риск развития метастазов.  Многофакторный анализ факторов влияющих на частоту метастазирования позволил нам установить контингент больных, которым после широкого иссечения первичной опухоли, показана адьювантная терапия.

Таблица 1

Пол больных Показания к адьювантной терапии в зависимости от клинико-морфологических факторов риска развития метастазов Вероятность наличия скрытых микрометастазов в %
Мужчины Все больные при наличии изъязвления эпидермиса над первичной опухолью 61.9
Все больные при III - V уровнях инвазии первичной опухоли 56.0
Все больные с толщиной первичной опухоли более 1,5 мм 57.9
Женщины IV - V уровни инвазии первичной опухоли Сочетание любых 3-х факторов 49.4
Толщина опухоли более 3.0 мм
Локализация на коже головы, шеи, туловища Сочетание всех 4-х факторов. 64.5
Наличие изъязвления

Таким образом, мужчинам больным первичной меланомой кожи, адьювантная терапия показана даже при наличии у них только одного фактора риска развития метастазов, тогда как женщинам целесообразно выполнять адьювантную терапию только при наличии любых 3-х или 4-х факторов.

В лечебных учреждениях Японии в отношении лечения первичной меланомы кожи существуют различия в тактике лечения больных меланомой кожи в зависимости от стадии заболевания. При наличии у пациентов pT2 и выше им показано проведение 2-5 курсов адьювантной химиоиммунотерапии (интерферон, дакарбазин, нитрозомочевина, винкристин).

Адьювантно, при меланоме кожи, использовались как биологически активные вещества, обладающие иммуногенными свойствами (левамизол, БЦЖ, интерфероны, Corynebacterium parvum), так и химиотерапевтические препараты (производные имидазол - карбоксамида, нитрозомочевины, платины, виналкалоиды), которые в режиме монотерапии обладают эффективностью превышающей 10%.  Дакарбазин продолжает оставаться единственным официально зарегистрированным в США препаратом для лечения меланомы, его эффективность уже в течение 30 лет считается «эталонной». Многочисленные зарубежные и наши собственные данные свидетельствуют об отсутствии сколько-нибудь значимого влияния такого лечения на общую или безрецидивную выживаемость больных. С целью оценки эффективности адъювантной химиотерапии в стадии II и III меланомы кожи меланомной группой ВОЗ было проведено рандомизированное проспективное исследование (протокол № 6), в котором принимал участие НИИ онкологии имени профессора Н.Н.Петрова. В послеоперационном периоде 192 больных получали DTIC в дозе 200 мг/м2 в течении 5 дней с интервалом в 4 недели в течение 6 месяцев. Показатели безрецидивной и общей выживаемости этих больных не отличались от таковых в контрольной группе, получавшей плацебо.  Поэтому вопрос о профилактическом применении дакарбазина остается до сих пор открытым. Аналогичные результаты получены и для других химиопрепаратов и их комбинаций. В последние годы некоторые авторы отмечают определенный профилактический потенциал аранозы, отечественного препарата, из группы нитрозопроизводных, разработанного в РОНЦ РАМН. Его сдерживающая активность в отношении роста скрытых микрометастазов меланомы кожи у больных с III стадией заболевания, послужила причиной использования его в профилактическом режиме. Однако, необходимы дальнейшие исследования, по профилактическому использованию аранозы.  По мнению ряда авторов, в настоящее время не существует эффективных адьювантных химиотерапевтических режимов, способных улучшить отдаленные результаты хирургического лечения больных меланомой кожи. Рутинное назначение химиопрепаратов и их комбинаций адьювантно, вне рамок клинических исследований следует считать необоснованным.  

Иммунологические аспекты в проблеме лечения меланом привлекают особое внимание, потому что эта опухоль относится к разряду иммунозависимых новообразований. Поэтому важным направлением в системе профилактического лечения больных меланомой кожи неблагоприятного прогноза является иммунотерапия препаратами рекомбинантного интерферона (рИФa). Экспериментальные исследования показали, что этот вид интерферона обладает прямым антипролиферативным действием на опухолевые клетки, подавляет экспрессию онкогенов и выработку опухолевых факторов роста, стимулирует клеточную дифференцировку, повышает активность естественных клеток-киллеров, макрофагов, Т-лимфоцитов, регулирует процесс восстановления структурных дефектов ДНК, а также участвует в подавлении ангионеогенеза. Эффективность применения рИФa у 10-15% больных метастатической меланомой послужило причиной назначения его с профилактической целью.

Промежуточный анализ данных, крупного проспективного рандомизированного исследования (1418 больных МК IIb и III стадий), проводимого Меланомной группой EORTC(18952) в 2000 году, показал достоверное улучшение показателей безрецидивной выживаемости при длительном использовании средних доз рИФa -2b (5 млн. МЕ 3 раза в неделю) у больных меланомой кожи c неблагоприятным прогнозом (IIB - III стадия). Токсичность терапии была существенно ниже, чем при высокодозном режиме. Даже учитывая отсутствие достоверного улучшения показателей безрецидивной и общей выживаемости, достаточно чётко прослеживалась тенденция к уменьшению частоты развития отдаленных метастазов в группе пациентов, получавших интерферон в пролонгированном режиме на протяжении 2-х лет в сравнении с группой наблюдения. Однако небольшой срок наблюдения за больными (средняя прослеженность составила 1,6 года) не позволяет сделать окончательные выводы.

В конце ХХ века была разработана полусинтетическая форма рИФ--2b, дополнительно включающая молекулу метоксиполиэтиленгликоля (PEG). Важными особенностями фармакокинетики нового препарата являются его высокая биодоступность, длительное поддержание оптимальной терапевтической концентрации, отсроченная элиминация, переносимость и безопасность этих форм даже при использовании высоких доз. Эти характеристики наряду с общими для интерферонов свойствами и низкая токсичность делают PEG-модификацию перспективным кандидатом для долгосрочного применения с целью профилактики метастазов МК.  Такое исследование уже начато Меланомной группой EORTC в 2000 году, его основной задачей является оценка эффективности длительного профилактического лечения PEG-модификацией интерферона больных МК III стадии с хирургически излеченными метастазами в регионарных лимфоузлах (EORTC 18991). Его результаты были доложены в 2007 году на конгрессе в ASCO. При короткой медиане времени наблюдения за больными - 3,8 лет, в лечебной группе было отмечено достоверное увеличение безрецидивной выживаемости с 2,1 года до 2,9 лет, тенденция к увеличению времени до развития отдаленных метастазов с 3,0 до 3,8 лет и одинаковые показатели общей выживаемости. Опубликованные результаты, большого количества проспективных исследований, с целью изучения эффективности различных дозовых режимов рИФ α-2a и a-2b у больных МК II и III стадий, очень противоречивы и не позволяют окончательно оценить роль и место адъювантной иммунотерапии рИФa в общей системе профилактического лечения больных меланомой кожи.

Опубликованы интересные данные о том, что адъювантное использование интерферона в высоких дозах способствует улучшению результатов хирургического лечения больных меланомой II-III степени за счет удлинения безрецидивного интервала, но не влияет на результаты выживаемости пациентов.  Исследованием Балтабекова Н.Т. выявлено, что высокодозная терапия интерфероном является наиболее эффективной при меланоме кожи в стадии T4N1N0, и позволяет продлить безрецидивный период по сравнению с полихимиотерапией с 5,0 месяцев до 24,5.  Однако применение высокодозной терапии неэффективно у больных старше 60 лет, а так же у пациентов, имеющих сопутствующую соматическую патологию. При этом высокодозная иммунотерапия является достаточно токсичной, что вынуждает прерывать терапию почти у 30% больных. Кроме того, она сопровождается выраженным иммуносупрессивным действием. Для увеличения безрецидивного периода необходим контроль за иммунологическим статусом больного СД4/СД8 и в случае его снижения обязательная коррекция с повторным однократным введением интерферона. В проспективном рандомизированном исследовании, было проведено сравнение адьювантной терапии высокими дозами интерферона альфа - 2b в течение 1 месяца в сравнении с 1 годом у больных с меланомой кожи и высоким риском прогрессирования после хирургического лечения. Статистически значимых различий в общей продолжительности жизни и безрецидивного периода при применении интерферона в течение 1 месяца или 1 года не выявлено.  В то же время при меланоме кожи в стадии Т3-4 N0M0 использование низких доз интерферона намного легче переносится больными, а результаты 5-летней выживаемости составляют 80%, против 17,6% при высокодозной иммунотерапии. Поэтому использование адъювантно интерферона в высоких дозах считается малообоснованным.

Большой интерес представляют данные клинических протоколов по низкодозной адъювантной иммунотерапии при меланомах II стадии. Так, в ряде исследований было показано, что длительное профилактическое использование малых доз интерферона (3-5 млн. МЕ), обладающих иммуномодулирующим потенциалом, дает определенный эффект на ранней локальной стадии заболевания (IIa и IIb), что выражается в снижении риска метастазирования и улучшении показателей безрецидивной выживаемости. Такое лечение хорошо переносится больными и должно продолжаться не менее 12-18 мес. По результатам этих исследований Европейское медицинское агентство по изучению эффективности лекарственных средств одобрило назначение малых доз рИФ α-2a в качестве профилактического лечения при II стадии. Проведенное во Франции рандомизированное исследование включало 499 больных меланомой кожи с толщиной опухоли более 1,5 мм, без метастазов в лимфатических узлах. Основная группа(244 пациента) после удаления первичной опухоли получали интерферон - альфа2а в дозе 3 млн. МЕ подкожно 3 раза в неделю в течение 18 мес. Остальным 255 больным (контрольная группа) выполнялось только хирургическое лечение. В основной группе отмечено достоверное удлинение безрецидивного периода и тенденция к улучшению общей выживаемости. Так, смертность после 3 лет наблюдения в основной группе составила 13%, в контрольной - 21%.

По данным Балтабекова Н. Т., при меланоме кожи в стадии Т3-4 N0M0 использование низких доз интерферона-α так же улучшает результаты пятилетней выживаемости по сравнению с только хирургическим лечением, соответственно 80,0% против 34,6%. По мнению автора дополнительная иммунотерапия в низких дозах не оказывает сильного противоопухолевого эффекта и не усиливает его при сочетании с полихимиотерапией. Однако, низкодозная иммунотерапия, проведенная до начала химиотерапии, нивелирует иммуносупрессивный эффект химиотерапии, что позволяет использовать собственный противоопухолевый иммунитет и увеличивает 5-летнюю выживаемость и безрецидивный период по сравнению с самостоятельной полихимиотерапией.

В 1996 году в России был зарегистрирован и разрешен к применению новый препарат для лечения и профилактики заболеваний, связанных с нарушением иммунной системы - полиоксидоний, который к настоящему времени достаточно изучен и испытан при различных воспалительных и хронических заболеваниях, а также и при некоторых злокачественных заболеваниях. При сравнительном анализе отдалённых результатов лечения двух групп больных меланомой кожи (хирургическое лечение или операция в сочетании с иммунотерапией полиоксидонием) были сделаны выводы о достаточной эффективности использования данного иммуномодулятора.  Интересны и перспективны работы, посвященные созданию и применению алловакцин, экстракорпоральной активации дендритных клеток больных. Адьювантная вакцинотерапия немодифицированными опухолевыми клетками больных меланомой кожи с высоким риском рецидива опухоли сопровождается иммунологическим эффектом у 98 % пациентов и безрецидивной выживаемостью в течение 39,6 мес. у 61,8 % больных (среднее значение времени до прогрессирования - 16,4 месяца). Внутрикожное введение вакцины на основе дендритных клеток имеет преимущество перед внутривенным, так как не вызывает выраженных побочных эффектов и сопровождается клиническим эффектом у 66,7 % больных средней продолжительностью 5 месяцев.

Критически оценивая вышеизложенное, мы считаем возможным заключить, что в настоящее время нецелесообразно рекомендовать адьювантную терапию всем без исключения больным с первичной меланомой кожи. Очевидно, что лечебная тактика у этих больных, должна быть строго индивидуальной, как в хирургическом плане, так и лекарственном лечении.

Атлас

Меланома кожи часть I

Меланома кожи часть II

Сборник гл. III, VIII

Специальность 14.00.14

Статьи

Наука

Галерея

ЗАПИСАТЬСЯ НА ПРИЕМ